论文摘要
日前在全世界的范围内,糖尿病的发病率有越来越高的趋势。胰岛素是目前治糖尿病的首选药物。然而注射剂不但给患者带来了疼痛感,而且还易引起注射部位感染。所以人们一直期待研发出一种简单、无创性胰岛素新剂型。本论文研究的主要内容为设计开发一个口服胰岛素输送系统并制备出胰岛素肠溶纳米微球。由于纳米二氧化硅比表面积大,吸附力强,有缓释效果等特点,所以选择纳米二氧化硅作为药物的载体。本论文采用物理吸附法使纳米二氧化硅对胰岛素产生物理吸附作用,从而形成二氧化硅负载胰岛素（Ins-SiO2）的微球。并对影响吸附的四个因素（pH值、吸附时间、吸附温度及胰岛素浓度）进行考察,确定Ins-SiO2微球最大载药量的优化条件。用去溶剂法在Ins-SiO2微球表面包覆一层肠溶包衣材料（HP55）,最终制备出纳米二氧化硅负载胰岛素肠溶制剂（Ins-SiO2-HP55）。通过透射电镜检测、比表面积的测定、红外光谱检测、X射线衍射检测、差示扫描量热法（DSC）和热重量分析（TGA）检测对Ins-SiO2-HP55进行表征分析;同时对Ins-SiO2-HP55进行体外和体内实验。本研究得出:1纳米二氧化硅对胰岛素吸附最佳pH值为2.8;最佳吸附时间为24 h;最佳吸附温度为40℃;最佳胰岛素浓度为1.413mg/mL。在此条件下制备的Ins-SiO2微球的载药量为 9.27%。2通过透射电镜检测,比表面积的测定,红外光谱检测,X射线衍射检测,差示扫描量热法（DSC）和热重量分析（TGA）检测得出结论:大部分胰岛素被吸附在纳米二氧化硅的孔隙内,有少部分胰岛素被吸附在纳米二氧化硅的表面;HP55能包覆在Ins-SiO2的表面形成肠溶包衣。3通过对吸附模型的研究得出以下结论:纳米二氧化硅吸附胰岛素主要是物理吸附作用的结果。.当胰岛素浓度在0.17-1.413 mg/mL范围时Langmuir与Freundlich方程都能够很好的描述纳米二氧化硅对其吸附的过程。通过对吸附动力学模型的研究得出,准二级速率方程能够很好的描述纳米二氧化硅的吸附动力学,纳米二氧化硅对胰岛素的准二级速率方程为:t/qt=1/0.0125+t/0.07724 Ins-SiO2-HP55的体外释放试验,Ins-SiO2在人工胃液中的释放量比原胰岛素的要少,在人工肠液中的释放量要比原胰岛素的多,这说明纳米二氧化硅对胰岛素也有保护作用。原胰岛素在人工胃液中的累计释放率是人工肠液的3倍。而包覆HP55后的Ins-SiO2（Ins-SiO2-HP55）,药物在人工胃液中的累计释放率是人工肠液的1/3。这些结果说明了 HP55在胃液中可以很好的保护胰岛素,,同时HP55可在肠液中快速溶解,使胰岛素快速暴露在肠道内进行释放。5 Ins-SiO2-HP55的体内药效学评价将Ins-SiO2-HP55应用于糖尿病模型大鼠。大鼠口服Ins-SiO2-HP55后,在1 h以后血糖开始下降,在3 h-7 h内血糖降为4.85 mmol/L到2.67mmol/L之间,这是显着低于正常水平（6.7mmol/L）。然而服用原胰岛素的大鼠在3 h左右的血糖值一直保持在8.03 mmol/L到6.56 mmol/L之间,这个数值要高于正常水平（6.7 mmol/L）。这些结果证明了应用于糖尿病大鼠的Ins-SiO2-HP55具有明显的降糖作用。Ins-SiO2-HP55在以口服给药来治疗糖尿病的过程中有潜在的研究价值。