全反式维甲酸—正丁酸、丙戊酸相结合的化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

论文题目: 全反式维甲酸—正丁酸、丙戊酸相结合的化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

论文类型: 硕士论文

论文专业: 药物化学

作者: 王欣

导师: 赵临襄

关键词: 全反式维甲酸,组蛋白去乙酰酶抑制剂,正丁酸,丙戊酸,前体药物

文献来源: 沈阳药科大学

发表年度: 2005

论文摘要: 全反式维甲酸(All-trans Retinoic Acid，ATRA)是维生素A的活性代谢产物，能够诱导急性早幼粒白血病(Acute Promyelocytic Leukemia，APL)细胞的分化，是临床上治疗APL的首选药物，具有完全缓解率高、毒副作用低等特点。近年来，组蛋白去乙酰酶(Histone Deacetylase，HDAC)抑制剂作为具有发展潜力的新型抗肿瘤药物引起了人们的重视。正丁酸和丙戊酸属于短链脂肪酸类HDAC抑制剂，它们通过去除组蛋白和转录基因上的乙酰基，上调组蛋白的乙酰化水平和p21，p53等转录基因的表达，具有抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞分化和／或凋亡的活性。正丁酸等HDAC抑制剂与ATRA联合使用，不仅能够增强ATRA对复发APL的活性，而且对ATRA不敏感型APL有效。应用前药理论，分别以乙二醇、对苯二酚、乙醇胺及乙二胺等为连结物，通过酯键和酰胺键将分化诱导剂ATRA与HDAC抑制剂正丁酸、丙戊酸连结起来，设计并合成了8个ATRA-正丁酸类化合物(XW-1～XW-8)和7个ATRA-丙戊酸类化合物(XL-1～XL-7)，均为未见文献报道的新化合物，其结构经~1H-NMR、MS和IR确证。采用避光反应、避光低压柱层析分离等措施，避免ATRA和目标化合物(XW，XL)的氧化和异构化，显著提高了收率。根据~1H-NMR，对目标化合物的全反式构型进行确证并初步总结了化合物的MS裂分规律。

论文目录:

摘要

ABSTRACT

第一章前言

1.1 全反式维甲酸及其抗癌活性

1.2 组蛋白去乙酰酶抑制剂的研究进展

第二章目标化合物的设计

2.1 ATRA与HDAC抑制剂结合使用的优势

2.2. 目标化合物的设计

第三章目标化合物的合成

3.1 二醇架桥式化合物的合成

3.2 对苯二酚架桥式化合物的合成

3.3 醇胺(二胺)架桥式化合物的合成

第四章实验部分

第五章结果与讨论

5.1 实验讨论

5.2 图谱解析

5.3 目标化合物的抗肿瘤活性

第六章结论

参考文献

致谢

谱图

发布时间: 2006-12-14

参考文献

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全反式维甲酸—正丁酸、丙戊酸相结合的化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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