超重力法制备超细抗生素药物颗粒与性能研究

论文摘要

药物颗粒超细化技术是国际性前沿高技术,具有重大应用价值和医学学术价值,通过药物的超细化,改善水溶性,是提高药物生物利用度的有效途径,是一项药物制剂的平台性技术。头孢拉定属于第一代头孢菌素,由于其广谱抗菌性广泛应用于临床。本论文在传统结晶工艺的基础上,在传统的结晶沉淀剂三乙胺中加入丙酮,采用反应结晶与反溶剂耦合法在超重力环境下制备超细头孢拉定,对得到的产品的形貌和晶体结构分别用扫描电镜(SEM)和X射线衍射分析(XRD)进行表征,并研究了超细头孢拉定粉体的溶解速率及胶囊和片剂的溶出度。同时考察了混悬剂和注射剂两种剂型上的应用及其抑菌性能。通过SEM照片可以看出利用超重力法制备的超细头孢拉定的粒度明显减小,粒度分布变窄,比表面积由2.95m2/g增加至10.87m2/g；由XRD图谱可以看出晶体结构没有发生变化,但药物粉体的结晶度降低。当测试搅拌转速为200rpm时,超细头孢拉定粉体的溶解速率明显增加。但胶囊和片剂的溶出度没有显著提高,没有反应出超细药物的优势。超细头孢拉定注射剂的溶解时间缩短,当助溶剂精氨酸的用量减少了29%时,依然可以在较短的时间内完全溶解；超细头孢拉定混悬剂也显示了很好的沉降效果,说明超细头孢拉定在注射剂和混悬剂两种剂型上有很好的应用前景。此外超细头孢拉定还显示了较强的抑菌性能。头孢呋辛酯作为第二代头孢菌素,在临床上广为使用,它是具有广谱抗菌活性的头孢呋辛的前药。但结晶型头孢呋辛酯的水溶性较差,口服给药后,在消化道内不易溶解吸收,生物利用度较低。临床研究表明,无定型头孢呋辛酯具备较高的生物活性。现市售头孢呋辛酯均为无定型产品。本论文在超重力环境下采用反溶剂重结晶法制备超细无定型头孢呋辛酯。论文在确定了溶剂—反溶剂体系的基础上,分别考察了溶液浓度、溶剂—反溶剂的体积比、搅拌速度等对制备的超细无定型头孢呋辛酯颗粒粒度的影响,并对产品进行了表征,测定了超细无定型头孢呋辛酯的溶出度。实验结果表明,由本方法可以制备出粒径小于500nm的无定型头孢呋辛酯。随着溶液浓度的增加,头孢呋辛酯的收率增加而粉体粒度减小,而反溶剂体积比及搅拌速率的增加将有利于减小产品的粒径,使得产品粒度分布比较均匀。在溶出度上,超重力法制备的超细无定型头孢呋辛酯要比其他方法制备的产品更具优势。在实验室探索及中试的基础上,成功将该技术工业化,己在华北制药集团倍达有限公司建立一条年产40吨超细无定型头孢呋辛酯的工业化生产线,并已完成开车试运行。

论文目录

• 学位论文数据集
• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 纳米材料简介
• 1.1.1 热学性能
• 1.1.2 磁学性能
• 1.1.3 光学性能
• 1.1.4 表面活性
• 1.1.5 光催化性能
• 1.2 纳米材料与纳米技术的应用
• 1.2.1 在陶瓷领域的应用
• 1.2.2 在微电子学上的应用
• 1.2.3 在生物工程上的应用
• 1.2.4 在光学领域的应用
• 1.3 纳米技术在医药领域内的应用优势
• 1.3.1 药物纳米化对药物溶解速率和生物利用度的影响
• 1.3.2 纳米控释系统改善药物性质
• 1.3.3 纳米药物增强药物靶向性
• 1.4 纳米药物制备技术
• 1.4.1 常用纳米药物制备技术
• 1.4.1.1 机械粉碎法
• 1.4.1.2 高压均质法
• 1.4.1.3 超临界技术
• 1.4.1.4 乳化聚合法
• 1.4.1.5 液相沉淀法
• 1.5 关于超重力工程技术
• 1.5.1 概述
• 1.5.2 超重力旋转填充床反应器的结构及工作原理
• 1.5.3 超重力工程技术的特点及其应用
• 1.5.3.1 超重力工程技术的特点
• 1.5.3.2 超重力工程技术的应用
• 1.6 头孢拉定和头孢呋辛酯介绍
• 1.6.1 头孢菌素类抗生素发展简史
• 1.6.2 头孢拉定
• 1.6.2.1 概述
• 1.6.2.2 头孢拉定的制备方法
• 1.6.2.3 近年国内外头孢拉定研究动态
• 1.6.3 头孢呋辛酯
• 1.6.3.1 概述
• 1.6.3.2 无定型头孢呋辛酯
• 1.6.3.3 头孢呋辛酯生物利用度的提高
• 1.6.3.4 头孢呋辛酯的市场前景
• 1.7 论文选题的目的和意义
• 参考文献
• 第二章 超细头孢拉定的制备及表征
• 2.1 医药结晶的现状与特点
• 2.1.1 结晶技术对医药生产的重要性
• 2.1.2 目前我国医药结晶技术现状
• 2.2 结晶过程分析
• 2.2.1 过饱和溶液的形成
• 2.2.2 晶核的形成
• 2.2.3 晶体的生长
• 2.2.4 二次过程
• 2.3 液相法制备纳米粉体形成过程分析
• 2.3.1 过饱和度对纳米粉体成核及生长过程的影响
• 2.3.1.1 过饱和度与成核速率的关系
• 2.3.1.2 过饱和度与晶体生长速率的关系
• 2.4 超重力环境下纳米粉体的形成原理分析
• 2.5 头孢拉定的结晶工艺现状
• 2.6 实验方法
• 2.6.1 超重力反应结晶法制备超细头孢拉定
• 2.6.2 以工业三乙胺为沉淀剂制备头孢拉定
• 2.6.3 以氨气为沉淀剂制备头孢拉定
• 2.6.4 反溶剂法制备超细头孢拉定
• 2.6.5 反应结晶与反溶剂耦合法制备超细头孢拉定
• 2.6.5.1 实验室探索研究
• 2.6.5.2 超重力环境下反应结晶与反溶剂耦合法制备超细头孢拉定
• 2.6.6 头孢拉定粉体的形貌表征
• 2.6.6.1 头孢拉定含量分析
• 2.6.6.2 头孢拉定粉体的粒度及形貌分析
• 2.6.6.3 射线衍射分析
• 2.6.6.4 比表面积测定
• 2.6.6.5 傅立叶红外光谱分析
• 2.7 结果与讨论
• 2.7.1 超重力反应结晶法制备超细头孢拉定
• 2.7.2 反溶剂法制备超细头孢拉定
• 2.7.3 反应结晶与反溶剂耦合法制备超细头孢拉定
• 2.7.3.1 实验室探索性研究
• 2.7.3.2 头孢拉定盐酸溶液浓度的影响
• 2.7.3.3 头孢拉定盐酸溶液和反溶剂（丙酮）比例的影响
• 2.7.3.4 搅拌转速的影响
• 2.7.3.5 超重力环境下反应结晶与反溶剂耦合法制备超细头孢拉定的研究
• 2.7.4 粉体的表征
• 2.7.4.1 XRD分析
• 2.7.4.2 比表面积测定
• 2.7.4.3 红外分析
• 2.8 本章小结
• 参考文献
• 第三章 超细头孢拉定的制剂及应用研究
• 3.1 溶出过程分析
• 3.1.1 溶出速率的影响因素
• 3.1.1.1 溶出体系对溶出速率的影响
• 3.1.1.2 溶出物质的性质对溶出速率的影响
• 3.1.1.3 溶出介质对溶出速率的影响
• 3.2 头孢拉定溶解性能的研究
• 3.3 超细头孢拉定的制剂研究
• 3.3.1 胶囊剂的溶出研究
• 3.3.2 片剂的溶出研究
• 3.3.3 混悬剂的研究
• 3.3.4 注射剂精氨酸用量的研究
• 3.3.5 抑菌性能的研究
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 超细头孢拉定溶解性能研究
• 3.4.1.1 超细头孢拉定溶解性能
• 3.4.1.2 不同搅拌转速下超细头孢拉定的溶解性能研究
• 3.4.1.3 不同粒度超细头孢拉定的溶解性能研究
• 3.4.2 胶囊剂的溶出研究
• 3.4.3 片剂的溶出研究
• 3.4.4 混悬剂的研究
• 3.4.5 精氨酸用量的研究
• 3.4.6 抑菌性能的研究
• 3.5 本章小结
• 参考文献
• 第四章 超细无定型头孢呋辛酯的制备研究
• 4.1 药物多晶型研究
• 4.1.1 研究药物多晶型的意义
• 4.1.2 药物多晶型对理化性质的影响
• 4.1.3 药物多晶型对生物利用度的影响
• 4.1.4 药物多晶型对制剂的影响
• 4.1.5 药物多晶型的鉴别研究
• 4.1.6 头孢呋辛酯的多晶型
• 4.1.7 无定型头孢呋辛酯的制备方法
• 4.1.7.1 旋转蒸发技术
• 4.1.7.2 冷冻干燥法
• 4.1.7.3 喷雾干燥技术
• 4.1.7.4 反溶剂重结晶技术
• 4.2 超细无定型头孢呋辛酯的制备研究
• 4.2.1 实验室探索研究
• 4.2.1.1 溶剂与反溶剂的筛选
• 4.2.1.2 实验方法
• 4.2.1.3 实验装置
• 4.2.2 超重力法中试研究
• 4.3 超细无定型头孢呋辛酯的表征及溶解速率研究
• 4.3.1 头孢呋辛酯粉体的粒度及形貌分析
• 4.3.2 X-射线衍射分析
• 4.3.3 比表面积分析
• 4.3.4 头孢呋辛酯含量、A/（A+B）组分及溶剂残留分析
• 4.4 结果与讨论
• 4.4.1 适宜溶剂体系的筛选
• 4.4.2 最优工艺条件的确定
• 4.4.2.1 溶液浓度对粒度和收率的影响
• 4.4.2.2 溶剂-反溶剂体积比对粒度及收率的影响
• 4.4.2.3 搅拌转速对粒度及收率的影响
• 4.4.2.4 沉淀时间对收率的影响
• 4.4.3 超重力法制备超细无定型头孢呋辛酯
• 4.4.4 干燥条件的确定
• 4.5 超细无定型头孢呋辛酯的表征
• 4.5.1 头孢呋辛酯含量、A/（A+B）组分及溶剂残留分析
• 4.5.2 粉体晶型分析
• 4.5.3 颗粒的比表面积测定
• 4.5.4 产品形貌及粒度分析
• 4.6 溶出度的比较测定
• 4.6.1 标准溶液的配制
• 4.6.2 溶出度的测定
• 4.7 本章小结
• 参考文献
• 第五章 超细无定型头孢呋辛酯工业化生产
• 5.1 前言
• 5.2 超细无定型头孢呋辛酯工业化技术开发
• 5.2.1 超细无定型头孢呋辛酯工业化生产线的开发与建立
• 5.2.2 超细无定型头孢呋辛酯的工业化生产
• 5.3 超细无定型头孢呋辛酯的表征
• 5.3.1 形貌及粒度表征
• 5.3.2 XRD测试
• 5.3.3 头孢呋辛酯含量分析及溶剂残留分析
• 5.3.4 比表面测定
• 5.4 超细无定型头孢呋辛酯溶解速率的测定
• 5.5 本章小结
• 第六章 结论
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 作者简介
• 科研经历
• 附件