论文摘要
研究背景:非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一类肝脏病理改变类似于酒精性脂肪肝而无饮酒史的慢性肝脏疾病,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化等发展阶段。二次打击学说是目前最为广泛接受的发病机制。胰岛素抵抗、氧化应激和脂质过氧化作用形成了一个使肝细胞受到持续打击的连续的破坏链。胰岛素抵抗既是第一次打击的源头又是贯穿整个疾病发展的病理基础,肝细胞脂性凋亡是NAFLD最鲜明的病理特点。研究发现脂肪酸代谢途径中PLA2/LPC激活是肝细胞走向凋亡的关键步骤。因此,改善胰岛素抵抗的治疗有可能会阻止NAFLD的发生和发展。盐酸二甲双胍是目前唯一被美国FDA批准可用于10岁以上儿童青少年2型糖尿病治疗的药物,它可以增加胰岛素的敏感性。但在肝脏脂质聚积的初始阶段以及NAFLD形成以后,给予二甲双胍治疗,是否能减轻或改善肝脏的脂肪代谢、脂质沉积,能否干扰PLA2/LPC通路,阻断肝细胞脂性凋亡的发生,对NAFLD起到预防和治疗作用,目前尚不清楚。本研究以高脂饮食的NAFLD大鼠为模型,着重评估二甲双胍在改善脂肪酸代谢中的作用以及它对肝细胞凋亡PLA2/LPC途径的影响,为临床预防和治疗非酒精性脂肪性肝病提供新的方法。研究目的:通过观察二甲双胍干预和治疗NAFLD大鼠的疗效来研究其在脂肪酸代谢中的作用及其对肝细胞脂性凋亡PLA2/LPC途径的影响。研究对象:98只雄性SD大鼠,体质量160～190 g,鼠龄4～6 wk。二甲双胍预防试验:50只大鼠随机分成以下4组:普通饮食组Ⅰ（Ⅰ组）12只、高脂饮食组Ⅰ（Ⅱ组）12只、二甲双胍组（Ⅲ组）13只、葫芦素组（Ⅳ组）13只,喂养10周。二甲双胍治疗试验:48只大鼠随机分成以下4组:高脂饮食组Ⅱ（Ⅴ组）12只:高脂饮食喂养12周后继续高脂喂养4周;高脂饮食+二甲双胍组（Ⅵ组）12只:高脂饮食喂养12周后继续高脂饮食+二甲双胍喂养4周;普通饮食+二甲双胍组（Ⅶ组）12只:高脂饮食喂养12周后改为普通饮食+二甲双胍喂养4周;普通饮食组Ⅱ（Ⅷ组）:高脂饮食喂养12周后改为普通饮食喂养4周,喂养结束同时处死。研究方法:测定大鼠血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、甘油三酯（TG）、胆固醇（CHO）、脂蛋白a（LPa）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、游离脂肪酸（FFA）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、胞浆型磷脂酶A2（cPLA2）、分泌型磷脂酶A2（sPLA2）、钙非依赖性磷脂酶A2（iPLA2）、瘦素等指标,在光镜下观察大鼠肝脏形态学改变,在透射电镜下观察肝细胞、线粒体及其他细胞外基质的超微结构变化。所有资料采用SPSS 12.0软件分析。计量资料以均数±标准差表示,各组间均数的比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）,两两比较采用最小显著性差异法LSD方法。非正态分布资料（FINS,HOMA-IR,IAI,FPG/FINS）,经开平方根转换成正态分布资料后,再做统计。计数资料的比较用卡方检验,结果以P＜0.05有统计学意义。研究结果:1.预防作用（1）在高脂饮食同时给予二甲双胍干预,可以明显减轻大鼠的体重、肝重,血清ALT、TG、LDL、FFA、LPC、sPLA2、瘦素、空腹血清胰岛素、胰岛素抵抗指数、肝脏TG、CHO、脂肪变性程度都明显低于高脂饮食组（P＜0.05）。（2）在高脂饮食同时给予葫芦素片治疗,其降低血清ALT的作用明显,但对血脂代谢指标（TG、CHO、LDL）,胰岛素抵抗指标（空腹血清胰岛素、HOMA-IR、IAI）,血清FFA、LPC、瘦素,肝脏TG、CHO的改善及减轻肝细胞脂肪变性的作用,不如二甲双胍。2.治疗作用（1）NAFLD形成以后,给予普通饮食+二甲双胍治疗,大鼠的肝重、体重、血清ALT、TG、CHO、LPa、LDL、HOMA-IR、FFA、LPC、sPLA2、瘦素、肝TG、CHO、脂肪变性程度均明显低于继续高脂饮食组;给予普通饮食治疗,大鼠的体重、肝重、LPC、瘦素、肝TG、CHO、脂肪变性程度也明显低于继续高脂饮食组;而单纯二甲双胍治疗组（继续高脂饮食+二甲双胍治疗）大鼠的体重、血清ALT、TG、CHO显著低于继续高脂饮食组,但降低大鼠肝重、LPC、瘦素、减轻肝细胞脂肪变性的作用不如普通饮食+二甲双胍及普通饮食治疗。（2）二甲双胍治疗后,sPLA2基因表达明显下降,血清LPC水平亦明显降低,二甲双胍可能是通过调节sPLA2基因表达,降低血清LPC,减轻炎症反应来发挥预防和治疗NAFLD的作用。结论:（1）二甲双胍对高脂饮食诱导大鼠NAFLD的发生有预防作用,与传统护肝药葫芦素片相比,其效果更明显,特别在改善血脂代谢及胰岛素抵抗方面。（2）NAFLD形成以后,控制饮食+二甲双胍治疗效果明显。（3）二甲双胍预防和治疗NAFLD的作用可能与降低sPLA2基因表达,降低血清LPC有关,从而改善肝细胞脂性凋亡有关。
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