（湖北省第三人民医院肿瘤科；湖北武汉430032）
摘要:T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(TIM3)是一种1型膜表面蛋白分子，其在免疫系统稳态调节中对于体内异己成分（病原体、肿瘤）和自身成分的应答强度起着重要的作用。其与天然型配体β-半乳糖苷结合蛋白-9(Galectin-9)反应为适应性负性免疫调节方式中的重要通路之一，本文就TIM3/Gal-9信号通路在肿瘤免疫逃逸中的作用作一综述.
关键词:T细胞免疫球蛋白3;β-半乳糖苷结合蛋白-3;肿瘤免疫调节
肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。研究免疫抑制的形成机制、探求逆转免疫抑制的免疫治疗是当前肿瘤治疗学研究的热点。T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM3)在肿瘤免疫方面的研究逐渐成为研究热点。其中TIM3/Gal-9信号通路的在肿瘤免疫逃逸方面的研究发展迅速。
TIM3基因是TIM基因家族(Tcellimmunoglobulindomainandmucindomain)的一个重要成员,位于染色体5q33.2。TIM3分子生物学特性T细胞免疫球蛋白3(Tcellimmunoglobulinandmucin-3，TIM3)在2002年第一次被发现[1]。其编码表达的膜蛋白由一个181个氨基酸的胞外区,21个氨基酸的跨膜部分和一个78个氨基酸组成的胞质部分所组成[2]。不表达于初始T细胞,而特异性地表达于活化的产生IFN-γ的CD4+T细胞（Th1）、CD8+细胞毒性T细胞（Tc1）、树突状细胞（DC）或恶性上皮组织，而不表达Th2细胞表面[1,3]，已有研究[2,4]表明TIM3基因的表达与许多免疫相关性疾病以及肿瘤的发生有着密切关联。
TIM3和β-半乳糖苷结合蛋白-3
β-半乳糖苷结合蛋白-9（Galectin-9）属于可溶性动物β半乳糖苷结合蛋白家族中的一员，广泛表达在人和小鼠的脾脏和淋巴组织，有着重要的生物学功能。如诱导细胞的聚集和黏附、化学趋化、细胞活化和凋亡等[5]。Wada等[6]发现，抗原提呈细胞表达的Galectin-9和TIM3结合依靠它的糖识别区，识别TIM3的免疫球蛋白V区的低聚糖链。TIM3与galectin-9结合后下调转录因子T细胞表达的T盒(T-boxexpressedinTcells，T-bet)水平。并使Ｂat3从TIM3胞内段解离而使TIM3向胞内转导抑制信号。
此外，galectin-9主要诱导钙离子内流、细胞聚集，Th1细胞死亡，而Th2细胞则不受影响，这主要是因为Th1细胞表面表达TIM3，而Th2细胞不表达TIM3，因为缺乏TIM3表达的Th1细胞也能抵抗galectin-9诱导的细胞死亡。Galectin-9还可以减少干扰素(interferon，in)和白细胞介素12(interleukin12，IL-12)的产生，这2种细胞因子在Thl细胞分化中发挥重要的作用,当这些细胞因子减少时,微环境将不利于Thl细胞的分化，进一步引起T-bet表达下降，而T-bet表达下降又将引起相应细胞因子分泌水平的降低，从而下调Thl细胞免疫，从而导致机体免疫监视能力的削弱，在诱导外周免疫耐受中起重要作用。
TIM3还可以通过TIM3/Gal-9信号通路诱导MDSCs的增殖间接抑制免疫应答。MDSCs是一群CD11b＋Gr-1＋异质性髓系来源的细胞，MDSCs分为两个亚群：单核细胞来源的Ly6G-Ly6Chigh细胞和粒细胞来源的Ly6G＋Ly6Clow细胞，具有强大的T细胞免疫反应抑制功能，它们的出现与肿瘤的不良预后密切相关[7]。转基因过表达TIM3，T细胞功能受到抑制，同时出现形态学上符合粒细胞来源MDSCs细胞的CD1lb＋Ly6G＋细胞增加；当TIM3被剔除后，CD11bLy-6G＋细胞恢复至正常水平，免疫反应恢复正常[8]；过表达Gal-9同样会导致CD11bLy6G细胞增殖和免疫抑制，因此，我们推测TIM3/Gal-9信号通路可以通过调节MDSCs的增殖来调节免疫反应。
TIM3的靶向治疗
随着对TIM3研究的深入，Chiba等[8]也发现TIM3调节Toll样受体(Tol1-1ikereceptor，TLR)介导的固有免疫应答不依赖galectin-9，而是依赖HMGB1。肿瘤浸润性DC高表达TIM3与HMGB1特异性结合，减少肿瘤死亡细胞的核酸进入到DC细胞中，从而抑制核酸引起的抗肿瘤免疫反应。
由于TIM3在肿瘤免疫中起到抑制作用，因此，阻断TIM3信号通路成为抗肿瘤免疫中的一个很好的靶向突破点。实际上，靶向阻断TIM3通路在临床前期肿瘤模型中已经显示出了很好的结果[9]。
因此，靶向阻断TIM3能够提高免疫功能，因此有望成为治疗肿瘤的新方法之一。但肿瘤具有多种生物学特性，不同肿瘤中TIM3／galectin-9途径发挥的作用也可能不尽相同；在肿瘤治疗过程中何时阻断TIM3／HMGB1途径及其能否达到预期的治疗效果还不清楚，但阻断TIM3／HMGB1途径仍可能成为将来治疗肿瘤的有效方法之一。
参考文献:[1]MonneyL,SabatosCA,GagliaJLetal.Th1-specificcellsurfaceproteinTim3regulatesmacrophageactivationandseverityofanautoimmunedisease.Nature2002;415:536-541.
[2]GoldenmasonL,PalmerBE,KassamNetal.NegativeImmuneRegulatorTim3IsOverexpressedonTCellsinHepatitisCVirusInfectionandItsBlockadeRescuesDysfunctionalCD4+andCD8+TCells.JournalofVirology2009;83:9122-9130.
[3]FreemanGJ,CasasnovasJM,UmetsuDT,DekruyffRH.TIMgenes:afamilyofcellsurfacephosphatidylserinereceptorsthatregulateinnateandadaptiveimmunity.ImmunologicalReviews2010;235:172–189.
[4]LiX,ChenG,LiYetal.InvolvementofTcellIgMucin-3(Tim3)inthenegativeregulationofinflammatoryboweldisease.ClinicalImmunology2010;134:169-177.
[5]GautronAS,Dominguez‐VillarM,MarckenM,HaflerDA.EnhancedsuppressorfunctionofTIM‐3+FoxP3+regulatoryT?cells.EuropeanJournalofImmunology2015;44:2703-2711.
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[7]GabrilovichDI,NagarajS.Myeloid-derivedsuppressorcellsasregulatorsoftheimmunesystem.NatRevImmunol2009;9:162-174.
[8]DardalhonV,AndersonAC,KarmanJetal.Tim3/galectin-9pathway:regulationofTh1immunitythroughpromotionofCD11b+Ly-6G+myeloidcells.JournalofImmunology2010;185:1383
[9]NgiowSF,VonSB,AkibaHetal.Anti-TIM3antibodypromotesTcellIFN-γ-mediatedantitumorimmunityandsuppressesestablishedtumors.CancerResearch2011;71:3540-3551.