论文摘要
本文分别以萘酰亚胺、萘内酰胺为母体设计了三个系列的具有抗肿瘤活性的DNA靶向的抗肿瘤药物,成功合成了20个化合物,并对它们的DNA识别能力及体外肿瘤细胞抑制活性进行了研究探讨。对萘酰亚胺以最新的改造策略——“non-fused”的方式进行改造,成功合成了6个以“non-fused”单键链接苯并咪唑基团的萘酰亚胺类DNA嵌入剂,紫外、荧光光谱滴定曲线、圆二色CD谱和粘度数据表明该类化合物以经典的嵌插结合模式与DNA作用,当浓度R （Ccom/CDNA）> 0.6时,嵌插方式与静电结合同时存在。除化合物M3外,该类衍生物都表现出了良好的肿瘤细胞抑制活性,其中M1对MCF-7细胞的IC5o值可以达到10-7M,抑制活性要高于amonafide。萘内酰胺——苯并[c,d]吲哚—2（1H）-酮是一种新型的潜在DNA嵌入剂母体,我们在苯并[c,d]吲哚-2（1H）—酮的N位引入柔性烷基胺侧链,设计并合成了9个具有抗肿瘤活性的衍生物,紫外、荧光、圆二色谱及粘度测试结果表明该类药物可以嵌插到DNA碱基对中,稳定DNA的B型结构,与DNA的结合常数为104数量级。由荧光测试推测该类分子可以作为比EB优秀的‘“light up”型DNA探针。柔性链长度为3的A系列化合物表现出的DNA嵌入能力和肿瘤细胞抑制活性都明显高于柔性长度为2的B系列化合物。当侧链连接N,N-二甲基氨基、哌嗪基和N-甲基哌嗪基时,抗肿瘤效果尤其显著,其中A1对MCF-7的肿瘤细胞抑制活性可达到amonafide的4.8倍。基于三唑药效团的生物活性,利用“click”反应进一步在苯并[c,d]吲哚—2（1H）—酮的柔性侧链处引入了1,2,3-三唑基团,设计并合成了5个分子,三唑侧链对苯并吲哚酮衍生物与DNA的作用方式存在很大的影响,化合物的紫外吸收曲线发生增色和蓝移效应、圆二色谱无明显变化及DNA相对粘度增大,推测该类化合物与DNA发生了沟槽及部分嵌插结合。化合物T2在510nm左右出现很大的ICD信号,分子是平行于DNA长轴方向嵌入到DNA碱基对中的。根据荧光测试推测这些化合物可以在DNA荧光探针方面有很好的应用。CDC25B的抑制活性研究表明该系列化合物是一类优秀的CDC25B抑制剂,浓度为50M时,T2抑制活性可达到99.99%。体外抗肿瘤测试发现T2对MCF-7的选择性较高,IC5o值为0.626μM。
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摘要Abstract1 绪论1.1 DNA作为药物靶标的分子学基础1.1.1 DNA的结构特征1.1.2 药物小分子与DNA的相互作用1.2 抗肿瘤药物DNA嵌入剂的研究近况1.2.1 吖啶类1.2.2 生物碱类1.2.3 葸醌类1.2.4 1,8-萘酰亚胺类1.2.5 喹啉及喹噁啉类1.2.6 苯并吲哚酮类1.3 本论文研究工作的主要内容2 新型6-苯并咪唑萘酰亚胺类嵌入剂的合成及性能测试2.1 分子设计及合成路线2.1.1 分子设计2.1.2 目标化合物的合成路线2.2 实验部分2.2.1 试剂和仪器2.2.2 目标化合物的合成方法2.2.3 目标化合物与DNA的作用方式探讨2.2.4 四氮唑盐还原法（MTT）体外肿瘤细胞抑制活性测试2.3 结果与讨论2.3.1 6-苯并咪唑萘酰亚胺类化合物的合成及光谱性质2.3.2 6-苯并咪唑萘酰亚胺类化合物与DNA作用模式研究2.3.3 抗肿瘤活性研究3 新型含柔性侧链的萘内酰胺衍生物嵌入剂的合成及性能测试3.1 分子设计及合成路线3.1.1 分子设计3.1.2 目标化合物的合成路线3.2 实验部分3.2.1 试剂和仪器3.2.2 目标化合物的合成方法3.2.3 目标化合物与DNA的作用方式探讨3.2.4 四氮唑盐还原法（MTT）体外肿瘤细胞抑制活性测试3.3 结果与讨论3.3.1 含柔性侧链的萘内酰胺类化合物的光谱性质3.3.2 含柔性侧链的萘内酰胺类化合物与DNA作用模式研究3.3.3 抗肿瘤活性研究4 新型含三唑侧链的萘内酰胺类抗肿瘤药物的合成及性能测试4.1 分子设计及合成路线4.1.1 分子设计4.1.2 目标化合物的合成路线4.2 实验部分4.2.1 试剂和仪器4.2.2 目标化合物的合成方法4.2.3 目标化合物与DNA的作用方式探讨4.2.4 细胞分裂周期磷酸酯酶CDC25B（cell devision cycle B）抑制活性研究4.2.5 四氮唑盐还原法（MTT）体外肿瘤细胞抑制活性测试4.3 结果与讨论4.3.1 含三唑侧链的苯并吲哚酮类化合物与DNA作用模式研究4.3.2 细胞分裂周期磷酸酯酶CDC25B（cell devision cycle B）抑制活性研究4.3.3 抗肿瘤活性研究结论参考文献附录A 化合物的结构谱图攻读硕士学位期间发表学术论文情况致谢
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标签：萘酰亚胺论文; 靶向论文; 苯并论文; 吲哚酮论文;
