论文摘要
本研究以“龙芪方”为模型药物,选择自微乳给药系统（SMEDDS）为给药载体,进行复方多组分SMEDDS的研究。“龙芪方”为临床抗癌验方,主要用于治疗肿瘤疾病,药理学研究表明,龙葵中的甾体类生物碱、黄芪中的皂苷类成分及白花蛇舌草的脂溶性三萜类成分是该复方的有效组分,本实验研究显示,这些成分的水溶性不太好。而自微乳给药系统（SMEDDS）是水难溶性药物的理想载体,因此本复方有效组制备成SMEDDS是一种很好的选择。而目前,有关中药单体成分被制备成SMEDDS形式的研究已经很多,但是中药复方多组分研究却很少,而研究复方多组分SMEDDS更符合中医临床用药习惯,也更能发挥中药的临床疗效。因此本研究选择“龙芪方”为模型药物,探讨多组分SMEDDS处方和制备工艺,具体研究内容如下:1、“龙芪方”物质基础研究“龙芪方”由龙葵、黄芪和白花蛇舌草三味中药组成,龙葵是本复方的君药。药理研究表明,龙葵中的甾体生物碱类组分是其抗肿瘤的主要有效组分。本研究建立了龙葵药材中澳洲茄碱HPLC的含量分析方法。采用正交实验法,以澳洲茄碱和浸膏收率为指标,优选了龙葵总生物碱的提取条件,筛选出最佳提取条件为:以含有5%醋酸-55%乙醇（v/v）溶液,水浴回流提取3次,每次加8倍量,提取60min为佳。黄芪皂苷类是黄芪中具有抗肿瘤作用的主要活性成分,本文考察了黄芪中皂苷类成分的提取,结果表明,药材加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,第一次加8倍量,第二次加6倍量提取效果较好。白花蛇舌草中三萜类组分的抗瘤活性较强,本实验在建立白花蛇舌草中指标性分析方法的基础上,以熊果酸为指标对白花蛇舌草中的三萜酸类成分进行了提取,结果表明,用95%乙醇8倍量体积,提取2次,每次1.5h效果较好。2、空白自微乳体系的研究以伪三元相图、微乳区域、增容水量为指标研究了:以Tween-20-OP乳化剂为主要表面活性剂的体系和以豆磷脂为主要表面活性剂的空白自微乳体系,为处方筛选打下了基础。3、单因素和正交实验相结合优选“龙芪方”单组分及多组分SMEDDS处方选择和乳剂粒径密切相关的透光率为主要指标,通过单因素和正交实验相结合的方法筛选了龙葵总生物碱和黄芪总皂苷单味药有效组分SMEDDS的处方。实验结果表明,龙葵总生物碱SMEDDS的最佳处方为:OP乳化剂100mg、Tween 20 150mg、油酸50mg、1,2-丙二醇500mg、龙葵总生物碱提取物13mg,该处方的载药量为1.60%;黄芪总皂苷SMEDDS的最佳处方为:OP乳化剂200mg、Tween 20 250mg、1,2-丙二醇300mg、油酸70mg、黄芪总皂苷提取物10mg、该处方的载药量为1.2%。研究了“龙葵-黄芪”两组分及“龙芪方”多组分SEMDDS处方,最终确定多组分SMEDDS的最佳处方为:OP乳化剂100mg、Tween 20 300mg、1,2-丙二醇500mg、油酸50mg、龙葵总生物碱25mg、黄芪总皂苷25mg、白花蛇舌草有效成分25mg,该处方的总载药量达到7.3%。4、建立了“龙芪方”SMEDDS质量控制标准质量控制是制剂临床疗效的重要保证。本研究采用HPLC法建立了SMEDDS中三种甾体类生物碱的测定方法并检测其中澳洲茄碱、澳洲茄边碱及Khasianine的含量。实验结果表明,四批“龙芪方”多组分SMEDDS三种生物碱的含量分别为:0.6120、0.5045、0.4986 mg·mL-1,0.6195、0.5605、0.5003 mg·mL-1,0.7950、0.7575、0.5053 mg·mL-1,0.6270、0.5253、0.4998 mg·mL-1。使用马尔文粒径测定仪检测了所制备的SMEDDS乳化后的粒径,Zeta电位,结果表明龙葵总生物碱、黄芪总皂苷、龙葵-黄芪两组分及“龙芪方”多组分SMEDDS乳化后的粒径分别为61.8、48.1、53.1、99.3nm,Zeta电位分别为-4.9、3.1、-2.8、-2.9mv。实验还考察了所制备的SMEDDS在室温及恒温恒湿稳定箱中的稳定性,结果表明浓缩乳无论在室温还是在加速条件下均较稳定,乳化后的微乳制剂在1个月内基本稳定。5、药效学初步研究选择S180肿瘤小鼠为实验动物模型,对复方SMEDDS的药效学进行了相应的初步考察。实验结果初步显示,实验组和环磷酰胺组瘤重明显低于模型对照组,低、中、高剂量组抑瘤率分别为39.03%,47.49%,47.01%,与模型对照组比较,抑瘤率均有非常显著性差异（P<0.01）。复方SMEDDS各剂量组小鼠体重变化与模型对照组相比差异无显著性。给药后小鼠的脾重和胸腺重均高于模型对照组,脾脏指数均有所增加,说明复方SMEDDS对小鼠的脾脏和胸腺有一定的保护作用。本研究成功的制备了复方多组分SMEDDS,为开展复方多组分SMEDDS的研究提供了一定的思路和方法。
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