论文摘要
组合合成是建立在高效、快速、平行合成基础之上,这种合成新方法步骤较少,但底物和试剂较多样,故生成的化合物数量巨大,因此组合化学以其制备能力大的优点在生物学合成和化学合成中发挥了巨大作用,尤其在新药的研究与开发领域。多组分反应是组合合成的有力工具,是组合合成中模块合成策略的有用手段;得到的产物是在单一反应过程中生成,并且目标产物产率较高;多组分反应技术还节省时间、劳动、费用、资源,是高效地寻找到较理想新药的有力工具。本文以现代组合化学中多组分反应的研究与应用为主线,探索了常规液相平行组合合成技术在三组分有机合成中的应用,重点进行了Mannich反应研究及其定量构效关系研究。定量构效关系研究是建立在实验室已有的良好基础上,基于分子二维结构信息,结合逐步回归、多元线性回归变量筛选方法和QSAR建模技术,采用原子电性作用矢量（AEIV）结合原子杂化状态指数（AHSI）进行定量构谱关系研究（QSSR）,将新型分子电性作用矢量（MEIV）、启发式算法（HM）应用于化合物合成产率预测,取得了较好的结果。本文开展的工作主要有以下几个方面:（1）常规液相平行组合合成Mannich碱。采用常规液相平行组合合成技术,进行多次实验合成大量产物,得到一个较小的化合物库。主要探讨了由直链酮、环酮以及芳香酮在95%乙醇中参与的Mannich反应,并考察了反应条件、催化剂及试剂结构对反应的影响。得到了50余个新型Mannich碱,合成产率在13.25%-80.48%,固体产物均进行熔点测定,部分化合物进行谱图分析。（2）采用反映原子化学微环境的原子电性作用矢量（AEIV）,并结合原子杂化状态指数（AHSI）,对参与Mannich反应的反应物:醛、胺、酮分别进行定量构谱关系研究。借助多元线形回归技术建立起6参数模型,醛、胺、酮QSAR模型复相关系数分别为0.965、0.981、0.949,对应交互校验的复相关系数分别是:0.830、0.978、0.944;构建外部预测集对模型进行检验,得到的预测复相关系数分别是:0.965、0.982、0.946,LOO-CV结果分别是:0.835、0.978、0.927。结果表明,采用原子电性作用矢量结合原子杂化状态指数方法用于醛、胺、酮定量构谱研究是可行的,模型的预测能力较强,稳定性良好。（3）新型分子电性作用矢量用于化合物产率定量构效研究。分别对二组分Wittig反应和三组分Mannich反应的目标化合物产率进行预测。并借助于多元线形回归技术,逐步回归分析方法对变量进行筛选。42个Wittig目标化合物样本建立起7参数QSAR模型,模型复相关系数以及交互校验的复相关系数分别为0.985、0.973;选用外部集对模型健壮性、预测能力进行考察,得到的模型相关系数、留一法交互检验相关系数分别是:0.984、0.965,模型预测能力较高、稳定性良好。对67个Mannich碱产率进行预测,建立4变量QSAR模型,结果如下:R=0.578,RCV=0.470;外部集检验,模型相关系数、交互检验相关系数分别是0.565、0.428;模型质量较好。（4）启发式算法（HM）用于Mannich碱合成产率预测。采用一种新的化学计量学方法对Mannich碱合成产率进行预测,得到良好的结果。启发式算法得到10参数QSAR模型结果:R=0.735、RCV=0.520。剔除2个异常值之后模型结果:R=0.860,RCV=0.770。为了检验采用启发式算法建立模型稳定性及其预测能力,进行了两次外部集检验:①外部集对模型检验,从42个化合物中随机抽出10个化合物作为预测集,其余作为训练集进行建模。QSAR模型复相关系数0.926,留一法交互检验相关系数是0.820,模型优良。②实验检验,自行设计了5个Mannich碱组成预测集进行检验,得到理论产率,再进行实验合成。试验结果表明,模型有较好的预测能力。采用HM方法对Mannich碱合成产率进行预测结果良好。论文在分子结构表征上,主要采用2D-QSAR分子结构表征技术,从定量构效关系建模的结果上看,文中采用的方法能够较好地表征相关体系的分子结构,预测化合物合成产率,对化学合成生产实践具有重要的指导意义。
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标签：组合化学论文; 反应论文; 原子电性作用矢量论文; 多元线性回归论文; 定量结构波谱关系论文; 启发式回归方法论文;