国产匹伐他汀钙片的人体药动学研究

论文摘要

目的建立液相色谱一串联质谱法（HPLC-MS／MS）测定人血浆中匹伐他汀的浓度，对国产匹伐他汀钙片在中国健康志愿者中单次口服不同剂量时的药代动力学特点进行评价。方法1．血浆中匹伐他汀（HPLC-MS／MS）测定方法的建立血浆样品用乙腈蛋白沉淀法进行预处理。以ZORBAX SB-C18（4．6 mm×150 mm，1．8μm）色谱柱为分析柱，流动相：甲醇-0．1％甲酸水溶液（85：15，v／v），流速：0．4mL·min-1，通过电喷雾离子源（ESI）以多重反应选择离子检测（MRM）。正离子模式下匹伐他汀、内标帕罗西汀母离子及子离子m／z分别为422．0→290．1，330．1→192．1。方法确证包括特异性、标准曲线的制备、基质效应考察、绝对回收率、相对回收率试验及样本稳定性考察等，均符合人体药动学研究要求。2．匹伐他汀钙片药代动力学研究经浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会审批同意，12例健康志愿者单次口服匹伐他汀钙片1 mg、2 mg、4 mg，用HPLC-MS／MS法测定匹伐他汀的血药浓度，并采用DAS2．0软件，以二室模型计算主要药代动力学参数。结果1．匹伐他汀在0．15 ng·mL-1～150 ng·mL-1内线性良好，方法的最低检测浓度为0．06ng·mL-1，方法回收率在95．6％～102．8％之间，日内、日间精密度（RSD）均小于8．78％。2．单剂量口服1 mg、2 mg和4 mg匹伐他汀钙片的主要药代动力学数据：t1／2β分别为（11．39±7．66）h、（10．00±7．30）h和（11．30±7．95）h，Cmax分别为（30．48±11．66）ng·mL-1、（60．80±22．97）ng·mL-1、和（120．98±35．51）ng·mL-1，Tmax分别为（0．833±0．289）h、（0．729±0．198）h、和（0．854±0．458）h，K10分别为（0．299±0．144）h-1、（0．217±0．0454）h-1、和（0．318±0．120）h-1，AUC0→t，分别为（93．19±26．61）ng·mL-1·h、（179．5±52．85）ng·mL-1·h、和（364．4±94．74）ng·mL-1·h，AUC0→∞分别为（96．70±27．42）ng·mL-1·h、（183．3±53．62）ng·mL-1·h、和（372．9±95．84）ng·mL-1·h，MRT0→t分别为（10．82±1．24）h、（10．05±1．13）h、和（10．05±1．76）h，MRT0→∞分别为（13．98±2．08）h、（11．90±1．87）h、和（12．09±2．05）h，CL／F分别为（0．0151±0．0064）L·h-1、（0．0152±0．0036）L·h-1、和（0．0149±0．0050）L·h-1，V／F分别为（0．2154±0．128）L、（0．2195±0．1699）L、和（0．2293±0．1709）L。3．安全性评价：整个试验在医护人员监护下进行，11名志愿者在试验过程中未观察到明显不良反应，耐受性较好，受试者各项生化指标、血常规、尿常规及心电图在试验前后无显著差异。其中一位志愿者在试验结束体检时发现磷酸肌酸激酶升高，经过多日监护及观察，在未用药物干预情况下该项指标下降至正常。结论采用HPLC-MS／MS法测定匹伐他汀的血药浓度，方法准确、灵敏，操作简便，血浆内源性杂质无干扰。该方法经考察符合生物样品的测定要求，可应用于人血浆中血药浓度的测定和药代动力学研究，单剂量口服匹伐他汀钙片在中国健康志愿者人体的代谢特征与国外报道参数基本一致。

论文目录

• 致谢
• 前言
• 摘要
• Abstract
• 目次
• 缩写词对照表
• 实验部分
• 1 前言
• 2 试验材料和仪器
• 2.1 药物及主要试剂
• 2.2 仪器及设备
• 3 试验方法
• 3.1 血浆中匹伐他汀HPLC-MS/MS测定方法的建立
• 3.1.1 色谱条件
• 3.1.2 质谱条件
• 3.1.3 质谱扫描图
• 3.1.4 标准溶液配制
• 3.1.5 血浆样本的处理
• 3.2 测定方法的确证
• 3.2.1 方法的特异性
• 3.2.2 血浆中匹伐他汀标准曲线的制备及灵敏度
• 3.2.3 基质效应考察
• 3.2.4 提取回收率（绝对回收率）试验
• 3.2.5 精密度和准确度（相对回收率）试验
• 3.2.6 稳定性考察
• 3.2.7 测定方法的质量控制
• 3.3 匹伐他汀钙片在健康人体内的药动学研究
• 3.3.1 受试者选择
• 3.3.2 试验设计
• 3.3.3 受试者血浆样品中匹伐他汀的测定
• 3.3.4 数据处理及统计分析
• 4 结果
• 4.1 匹伐他汀血浆样品测定方法学结果
• 4.1.1 方法的特异性
• 4.1.2 标准曲线的线性及定量范围
• 4.1.3 基质效应考察
• 4.1.4 提取回收率（绝对回收率）
• 4.1.5 精密度和准确度（相对回收率）
• 4.1.6 稳定性
• 4.1.7 测定方法的质量控制
• 4.2 人体药动学研究结果
• 4.3 数据处理
• 4.4 药代动力学参数
• 4.5 安全性考察结果
• 5 讨论
• 5.1 生物样品前处理
• 5.2 基质效应的考察
• 5.3 内标的选择
• 5.4 个体差异
• 6 结论
• 参考文献
• 综述
• 综述
• 摘要
• 关键词
• 前言
• 1 药理作用
• 2 药效学
• 2.1 抗动脉粥样硬化作用
• 2.2 促进血管新生作用
• 2.3 抗炎作用
• 3 药代动力学
• 4 药物相互作用
• 4.1 与环孢霉素合用
• 4.2 与苯氧乙酸类药物合用
• 4.3 与葡萄柚汁合用
• 5 定量分析方法
• 5.1 柱切换高效液相色谱法
• 5.2 高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）测定法
• 5.3 高效液相色谱荧光检测法测定法
• 6 临床应用
• 6.1 和普伐他汀的比较
• 6.2 和阿托伐他汀的比较
• 6.3 和辛伐他汀的比较
• 7 药物不良反应
• 参考文献
• 作者简历