唐忠权（广西壮族自治区职业病防治研究院广西南宁530021）
尘肺是我国目前危害最严重的职业病之一，其主要表现为双肺的进行性纤维化，这种纤维化即使脱离作业的接触环境也仍然处于进展中。国家卫生部2007年报告，全国新发各类尘肺病10963例，占新职业病病例总数的76.69％。尘肺病发病形势依然严峻，发病居高不下，工龄缩短，表明粉尘作业场所卫生条件没有得到根本改善[1]。因此,关于尘肺病的治疗药物问题,已成为当前尘肺病防治中迫切需要解决的问题之一。
20世纪50年代初,我国学者即开展尘肺的病因学研究,研究制作了“标准粉尘”,建立了简便易行气管染尘的矽肺大鼠模型。20世纪60年代起,由国外引进抗矽肺药物P204(克矽平),合成了不同分子量的国产P204,还开展了抗矽新药物(如柠檬酸铝及汉防己甲素)作用机制的探索。肺灌洗法是近20年开始用于矽肺治疗的临床手段[2]但这些药物目前仅汉防己甲素仍在使用，其他药物因各种原因，已停止使用。目前我国在尘肺病在抗肺纤维化的临床治疗方面无新药开发。
近年来肺纤维化发病学的分子细胞生物学机制研究获得了长足进展,发现并确认了大量新的防治肺纤维化疾病的分子药物靶点。针对这些药靶研发的各种生物制剂和小分子化合物已经在临床前和临床研究中被证明可能逆转或部分逆转肺纤维化病变。抗肺纤维化药物需要具备以下条件:降低肺成纤维细胞和成肌纤维化细胞的增殖,增强其凋亡;减少细胞外基质(ex-tracellularmatrix,ECM)的合成和沉积,促进ECM重构修复损伤的肺组织[3]。目前认为效果比较突出的有：①吡非尼酮(Pirfenidone)，用于治疗特发性肺纤维化的(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)Ⅱ/Ⅲ期临床实验提示,可增加IPF患者6分钟行走过程中最低血氧饱和度,改善患者肺活量[4]；②N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine,NAC)具有强大的抗氧化作用和细胞解毒作用，是抗氧化剂谷胱甘肽(GSH,glutathione)的前体物质,可明显增加肺组织缺失的GSH水平,抑制各种炎症因子生成，提高纤维化患者的肺功能[5]；临床实验NAC用于IPF治疗1年后,虽未见降低IPF死亡率,但能明显改善FVC和DLco[6]；动物实验发现能抑制染矽尘大鼠肺成纤维细胞及肺泡巨噬细胞基质金属蛋白酶MMP2、MMP9及mRNA、转化生长因子-β（TGF-β）的升高[7-8]。③非选择性内皮素受体阻断剂——波生坦（Bosentan），用于治疗IPF的临床实验发现患者生活质量提高，可降低死亡率及恶化率[9-10]。④血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂——卡托普利（Captopri,CPT）。目前认为，肺纤维化程度与肺泡上皮细胞(alveolarepitheli-alcells,AEC)增殖、损伤上皮细胞修复相关。同时,上皮细胞凋亡的增加、持续,以及成纤维细胞/成肌纤维细胞凋亡降低也与肺纤维化发生密切相关[11]。临床研究发现,IPF患者成纤维细胞释放的血管紧张素II可促进上皮细胞凋亡。FasL、TNFα、钾通道阻滞剂胺碘酮、博莱霉素诱导肺泡上皮细胞凋亡需要全新合成的血管紧张素结合到AT1受体上。血管紧张素反义寡核苷酸、ACE抑制剂(ACEI)、AT1受体阻断剂均可阻断血管紧张素对AEC的凋亡作用。实验证明，ACEI如卡托普利等、血管紧张素I型受体阻断剂(洛沙坦、氯沙坦等)对肾、肝、心和肺具有广泛的抗组织纤维化作用[12]。⑤其它药物,如齐留通(Zileuton)、雷帕霉素(Rapamycin)、西地那非(Sildenafil)、沙利度胺(Thalidomide)和GC1008(抗TGFβ1,2,3单克隆抗体)等还在实验证实中[13]。
当今科学的发展十分迅速,技术方法也在不断提高,新的研究工具(如RNAi、反义RNA技术等)的不断出现,将可为尘肺发病机制的揭示提供新的重要武器。因此,在今后的研究工作中,不仅要关注国际科学研究活跃的前沿,追踪并引用其它研究领域(如非职业性肺病、非职业性肺纤维化)的最新成果,还要创新性地运用于尘肺的研究。
目前，对肺纤维化的研究已进入到细胞、细胞因子和信号转导等领域。通过调控参与肺纤维化的效应细胞、细胞因子，特别是干预介导肺纤维化的重要信号转导分子将给尘肺纤维化治疗带来新的希望。
参考文献
[1]卫生部：2007年全国共诊断各类职业病14296例.职业卫生与应急救援,2008;26:119.
[2]刘秉慈,李玉瑞.我国尘肺发病机制研究的概况与展望[J].中国工业医学杂志,2007;20:3-5.
[3]TaniguchiH,EbinaM,KondohY,etal.Pirfenidoneinidiopathicpulmonaryfibrosis.EurRespirJ,2010;35:821-829.
[4]BrownK,RaghuG.Medicaltreatmentforpulmonaryfibrosis:currenttrends,concepts,andprospects.ClinChestMed,2004;25:759-772.
[5]CuA,YeQ,SarriaR,etal.N-acetylcysteineinhibitsTNF-alpha,sTNFR,andTGF-beta1releasebyalveolarmacrophagesinidiopathicpulmonaryfibrosisinvitro.SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2009;26(2):147-54.
[6]DemedtsM,BehrJ,BuhlR,etal.High-DoseAcetylcysteineinIdiopathicPulmonaryFibrosis.NEnglJMed,2005;353:2229-2242.
[7]王海涛,高俊玲，田艳霞，等.N-乙酰-L-半胱氨酸对二氧化硅致大鼠肺成纤维细胞基质金属蛋白酶表达升高的抑制[J].中华劳动职业病卫生杂志,2006;24:514-517.
[8]刘婷,孙莹,柳明坤,等.N-乙酰半胱氨酸对大鼠肺纤维化模型中TGF-β1表达影响的研究.中国实验诊断学.2009;13(11):1508-1511.
[9]RaghuG,KingTEJr,BehrJ,etal.Impactofbosentanonhealth-relatedqualityoflifeanddyspnoeainidiopathicpulmonaryfibrosis:theBUILD-1trial.EurRespirJ.2010;35(1):118-123.
[10]KingTEJr.Bosentanforidiopathicpulmonaryfibrosis.CurrOpinInvestigDrugs.2008;9(11):1171-9.
[11]MolteniA,WolfeLF,WardWF,Ts'aoCH,etal.EffectofanangiotensinIIreceptorblockerandtwoangiotensinconvertingenzymeinhibitorsontransforminggrowthfactor-beta(TGF-beta)andalpha-actomyosin(alphaSMA),importantmediatorsofradiation-inducedpneumopathyandlungfibrosis.CurrPharmDes.2007;13(13):1307-16.
[12]AntoniouK,PatakaA,BourosD,etal.Pathogeneticpathwaysandnovelpharmacotherapeutictargetsinidiopathicpulmonaryfibrosis.PulmPharmacolTher,2007,20:453-461.
[13]崔冰,胡卓伟.抗肺纤维化药物治疗研究进展[J].生理科学进展,2008,39:233-288.