论文摘要
背景研究证实,心脏外科体外循环（cardiopulmonary bypass,CPB）手术后急性肺损伤（acute lung injury,ALI）的发生是临床较为常见的危重症。临床上莨菪碱类药物（山莨菪碱,654-2）用于治疗ALI已有大量报道,其防治ALI的作用已得到确认。但是山莨菪碱对M胆碱受体无选择性,对M1、M2、M3亚型受体均有明显亲和力,治疗剂量使用常使心率明显增快,不利于术后心功能的恢复,尤其是CABG术后患者。长托宁（盐酸戊乙奎醚）是我国近年来研制的新型抗胆碱药物,具有选择性M1、M3受体拮抗作用,而对M2受体无明显作用,可有效避免山莨菪碱因缺乏M受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M2受体调节功能。动物实验和临床实践均证实,在ALI时,急性肺微循环障碍的始动因素是体内大量乙酰胆碱释放,使肺血管持续痉挛。研究提示长托宁能减轻血管痉挛,改善微循环及拮抗缺血再灌注损伤。因而我们推测CPB术后给予长托宁在临床预防ALI的发生方面可能有更好的临床耐受性。目的本研究拟通过建立内毒素诱导的大鼠急性肺损伤模型,来探讨盐酸戊乙奎醚在急性肺损伤中的保护作用。从而为临床CPB手术围术期应用盐酸戊乙奎醚来预防急性肺损伤的发生提供实验和理论依据。材料和方法30只Wistar大鼠（180-240g）按随机数字法分为3组:（1）对照组:尾静脉注射大肠杆菌LPS;（2）长托宁组:尾静脉注射大肠杆菌LPS后即刻推注长托宁0.02 mg/kg;（3）山莨菪碱组:尾静脉注射大肠杆菌LPS后即刻推注山莨菪碱2 mg/kg。以上各组均在注入LPS、长托宁或山莨菪碱后6小时,测定肺含水量、湿/干重（W/D）比值;获取各组大鼠支气管肺泡灌洗液,采用ELISA法测定灌洗液上清中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素1β（IL-1β）的量。结果对3组大鼠的支气管肺泡灌洗液上清进行EILISA测定结果分析。（1）肿瘤坏死因子α水平:山莨菪碱组（217.3±38.1 ng/l）和长托宁组（179.2±40.1ng/l）的肿瘤坏死因子α水平水平均明显低于对照组（298.4±57ng/l）,两组比较差异有显著性（P＜0.05）;山莨菪碱组和长托宁组两组间肿瘤坏死因子α水平比较,长托宁组肿瘤坏死因子α水平要明显低于山莨菪碱组,两组比较差异有显著性（P＜0.05）;（2）白细胞介素6水平:山莨菪碱组（451.3±114.2ng/l）和长托宁组（302.7±101.8 ng/l）的白细胞介素6水平均明显低于对照组（711.9±162.7 ng/l）,两组比较差异有显著性（P＜0.05）;山莨菪碱组和长托宁组两组间白细胞介素6水平比较,长托宁组白细胞介素6水平要明显低于山莨菪碱组,两组比较差异有显著性（P＜0.05）;（3）白细胞介素1β水平:山莨菪碱组（108.7±21.7 ng/l）和长托宁组（90.2±19.3 ng/l）的白细胞介素1β水平均明显低于对照组（147.4±38.5 ng/1）,两组比较差异有显著性（P＜0.05）;山莨菪碱组和长托宁组两组间白细胞介素1β水平比较,长托宁组白细胞介素1β水平要明显低于山莨菪碱组,两组比较差异有显著性（P＜0.05）。对3组大鼠肺含水量、湿/干重（W/D）比值进行测定结果显示相对于对照组（4.52±0.50）,山莨菪碱组（4.09±0.30）和长托宁组（3.82±0.27）能明显降低ALI大鼠肺含水量、肺湿/干重比值,两组比较差异有显著性（P＜0.05）;而长托宁组ALI大鼠肺含水量、肺湿/干重比值要明显低于山莨菪碱组,两组比较差异有显著性（P＜0.05）。结论1.长托宁能显著降低内毒素性急性肺损伤大鼠支气管肺泡灌洗液中细胞因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素1β水平。说明长托宁能抑制内毒素诱导ALI的肺部炎症反应。2.相对于山莨菪碱,长托宁能更显著地降低内毒素性急性肺损伤大鼠支气管肺泡灌洗液中细胞因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素1β水平,提示长托宁能通过阻断细胞因子和炎性介质的失控性释放来更有效地抑制内毒素诱导ALI的肺部炎症反应。3.山莨菪碱、长托宁能显著降低ALI大鼠肺含水量、肺湿/干重比值,减轻ALI大鼠肺微血管内皮细胞损伤;相对于山莨菪碱,长托宁能更显著地降低ALI大鼠肺含水量、肺湿/干重比值,说明长托宁能更好的减轻ALl大鼠肺微血管内皮细胞损伤。
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