论文题目: 抗肿瘤药雷替曲塞的脑靶向给药系统研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药剂学
作者: 王东兴
导师: 恽榴红,高永良
关键词: 抗肿瘤药,雷替曲塞,鼻腔给药,固体脂质纳米粒,脑靶向性
文献来源: 中国人民解放军军事医学科学院
发表年度: 2005
论文摘要: 研究表明100%的大分子药物和98%的小分子药物不能透过血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）。通过新给药途径和新药物载体,使药物绕过或易于透过BBB,达到脑靶向递送的目的,对提高中枢神经系统疾病的治疗效果具有重要意义。 由于BBB的存在,多种化疗药物难以用于脑部原发或转移肿瘤的治疗。雷替曲塞是1996年上市的性能优良的新型抗肿瘤药物,可用于结、直肠癌等多种肿瘤的治疗,但由于不能透过BBB,尚未将其用于脑部原发或转移肿瘤的治疗。 本课题首次采用鼻腔给药途径和固体脂质纳米粒药物载体,分别对雷替曲塞的脑靶向性能进行研究,并与其静脉给药途径进行系统比较,国内外未见报道。 第一章主要从稳定性和溶解度两个方面对雷替曲塞进行了与制剂学研究密切相关的处方前研究工作。建立了灵敏、精密、专属性强的雷替曲塞HPLC测定方法,不仅可以用于雷替曲塞的含量测定,还可用于稳定性研究。研究发现雷替曲塞溶液的稳定性具有pH值依赖性,在pH值2.0-12.0范围内,随着溶液pH值增大,雷替曲塞稳定性增加;在pH值8.0的0.1mol.L-1的NaH2PO4缓冲液中加入0.2%的抗氧剂亚硫酸氢钠也可增加雷替曲塞的稳定性。当以蒸馏水为溶剂时,羟丙基—β—环糊精可以增加雷替曲塞的溶解度,且其溶解度与羟丙基—β—环糊精浓度呈线性关系,20%的羟丙基—β—环糊精可以使雷替曲塞在蒸馏水中的溶解度增加1500倍。当以pH值8.0的0.1 mol.L-1的NaH2PO4缓冲液为溶剂时,该溶剂本身即可将雷替曲塞的溶解度增加2000倍以上,而在该溶剂中药物与羟丙基—β—环糊
论文目录:
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英文摘要
前言
第1章 雷替曲塞的溶液稳定性及其溶解度的研究
1 雷替曲塞HPLC测定方法的建立
1.1 材料
1.2 方法
1.3 结果
1.3.1 检测波长和流动相的选择
1.3.2 标准曲线
1.3.3 精密度
1.3.4 日内日间差
1.3.5 专属性
1.4 讨论
1.5 结论
2 雷替曲塞在溶液中稳定性的影响因素研究
2.1 材料
2.2 方法
2.3 结果
2.3.1 pH值对雷替曲塞水溶液稳定性的影响
2.3.2 亚硫酸氢钠对雷替曲塞水溶液稳定性的影响
2.4 讨论
2.5 结论
3 雷替曲塞溶解度的影响因素研究
3.1 材料
3.2 方法
3.3 结果
3.3.1 羟丙基—β—环糊精对雷替曲塞在蒸馏水中溶解度的影响
3.3.2 羟丙基—β—环糊精对雷替曲塞在pH值8.0的0.1M的NaH_2PO_3缓冲液中溶解度的影响
3.4 讨论
3.5 结论
4 本章总结
第2章 雷替曲塞脑靶向性鼻腔给药系统研究
1 雷替曲塞鼻腔给药系统的制剂学研究
1.1 材料
1.2 方法
1.3 结果
1.3.1 剂型选择、剂量与规格设定
1.3.2 处方筛选
1.3.3 处方工艺确定
1.4 讨论
1.5 结论
2 高效液相色谱法测定大鼠血浆及脑组织匀浆中雷替曲塞浓度
2.1 材料
2.2 方法
2.3 结果
2.3.1 HPLC法测定大鼠血浆中雷替曲塞浓度
2.3.2 HPLC法测定大鼠脑组织匀浆中雷替曲塞浓度
2.4 讨论
2.5 结论
3 雷替曲塞鼻腔给药在大鼠的脑靶向性评价
3.1 材料
3.2 方法
3.2.1 动物实验
3.2.2 样品测定
3.2.3 数据处理与药物动力学分析
3.3 结果
3.3.1 雷替曲塞静脉注射给药与鼻腔给药后的血药浓度动态变化
3.3.2 雷替曲塞静脉注射给药与鼻腔给药后血药浓度的动力学参数
3.3.3 雷替曲塞静脉注射给药与鼻腔给药后的脑组织药物浓度
3.3.4 雷替曲塞鼻腔给药后的脑靶向性评价
3.4 讨论
3.5 结论
4 雷替曲塞鼻腔给药制剂的鼻粘膜纤毛毒性评价
4.1 材料
4.2 方法
4.3 结果
4.4讨论
4.5 结论
5.本章总结
第3章 雷替曲塞脑靶向性固体脂质纳米粒研究
1 空白固体脂质纳米粒的制备
1.1 材料
1.2 方法
1.3 结果
1.3.1 空白固体脂质纳米粒的处方与工艺优化
1.3.2 空白固体脂质纳米粒的处方与工确定艺
1.3.3 工艺重现性
1.4 讨论
1.5 结论
2 载药固体脂质纳米粒的制备
2.1 材料
2.2 方法
2.2 结果
2.3.1 SLN的包封率
2.3.2 雷替曲塞SLN粒径测定与形态观察
2.4 讨论
2.5 结论
3 雷替曲塞固体脂质纳米粒在小鼠的脑靶向性评价
3.1 材料
3.2 方法
3.2.1 HPLC法测定小鼠血浆和脑组织匀浆中雷替曲塞浓度
3.2.2 动物实验
3.2.3 样品测定
3.2.4 数据处理与药物动力学分析
3.3 结果
3.3.1 雷替曲塞在小鼠血浆和脑组织匀浆中的回收率
3.3.2 雷替曲塞溶液与雷替曲塞SLN静脉注射给药后的血药浓度动态变化
3.3.3 雷替曲塞溶液与雷替曲塞SLN静脉注射给药后的血药浓度动力学参数血药浓度动力学参数
3.3.4 雷替曲塞溶液与雷替曲塞SLN静脉注射给药后的脑组织药物浓度
3.3.5 雷替曲塞SLN静脉注射给药后的脑靶向性评价
3.4 讨论
3.5 结论
4 本章总结
全文总结
致谢
附录一 作者简历
附录二 综述与论文
发布时间: 2005-09-05
参考文献
- [1].脂质体作为靶向淋巴转移性肿瘤的药物载体研究[D]. 张磊.复旦大学2005
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