王安帮1张华2杨少伟1高长庆1谢煜1
（1陕西省咸阳市第一人民医院神经外科陕西咸阳712000）
（2陕西中医药大学第二附属医院妇产科陕西咸阳712000）
【摘要】同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一种含硫氨基酸,是蛋氨酸代谢的中间产物。大量流行病学研究已经证实,高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)是心脑血管疾病的一个新的独立危险因素，其代谢途径及影响因素有多种。文章就此方面的最新研究进展做综述，为临床制订合理的治疗方案提供理论依据。
【关键词】同型半胱氨酸；代谢；影响因素
【中图分类号】R58【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）01-0019-03
MetabolismandEffectFactorofHomocysteineWangAnbang,YangShaowei,GaoChangqing,XieYu
DepartmentofNeurosurgery,theFirstPeople,sHospitalofXianyang,Xianyang712000,Shaanxi,China
【Abstract】Homocysteine(Hcy)isakindofsulphur-containingaminoacid,theintermediateproductofthemethioninemetabolism.Ithasbeenshownthathyperhomocysteinemia(HHcy)isanewandindispensableriskfactorofcardiovascularandcerebrovasclardiseasebymanyepidemiologicalstudies,ithaskindsofmetabolicwaysandeffectfactors.Wereviewedtheresearchprogressontheserespectstoprovideevidenceforformulatingreasonablescheduleofclinicaltreatment.
【Keywords】Homocysteine;Metabolism;Effectfactor
1969年,McCully首次发现代谢性儿童同型半胱氨酸尿症患者存在极严重的高同型半胱氨酸血症,并伴有进展的及未成熟的动脉粥样硬化。近年来,大量流行病学调查和临床病例研究已证实,HHcy是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。随着新的检验技术出现和分子生物学的发展，人们对HHcy与心脑血管病的关系有了更多认识。越来越多的研究认为，HHcy同高血压、糖尿病、高血脂、吸烟等危险因素一样，是冠状动脉粥样硬化性及缺血性心脏病、脑血管病的一个独立危险因素[1-3]，同时还发现HHcy与阿尔茨海默病、深静脉血栓、肿瘤等其他疾病相关[4]。Hcy的代谢及影响因素尤为重要，以此可指导临床工作，现就近年来HHcy的研究进展进行综述。
1.Hcy的代谢
Hcy来源于通过饮食摄取的蛋氨酸，本身并不参与蛋白质的合成，它可在ATP及甲基转移酶的作用下转化为s-腺苷-Hcy，最终生成Hcy。血液中的Hcy有Hcy、Hcy二硫化物和胱氨酸-Hcy三种形式，体内70％～80％的Hcy以二硫键形式与血浆蛋白结合，20％～30％自身结合成二聚体Hcy，约1％的Hcy以自由硫醇形式存在于循环中。细胞内Hcy有3种代谢途径：
1.1再甲基化途径
在体内，蛋氨酸经脱甲基等一系列反应生成Hcy。生成的Hcy约有50%由5-甲基四氢叶酸-Hcy甲基转换酶催化，5-甲基四氢叶酸作为甲基基团的供体，以维生素B12作辅助因子，通过再甲基化转变成蛋氨酸，这一过程在任何组织中均可发生。Hcy再甲基化的另一途径局限于肝细胞内，由甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱-Hcy甲基转换酶催化下完成蛋氨酸的合成。
1.2缩合形成胱硫醚
另外约50%的Hcy由胱硫醚-β-合成酶（CBS）催化，以维生素B6作辅助因子，与丝氨酸缩合形成胱硫醚。胱硫醚又在γ-胱硫醚酶催化下进一步裂解为胱氨酸和α-酮丁酸及NH4+，这些产物可合成蛋白质、谷胱甘肽，或进入三羧酸循环氧化供能。
1.3直接释放入细胞外基质内
这是处理细胞内Hcy的途径之一，与细胞内蛋氨酸浓度紧密相关。药理学和细胞发生学的研究表明：在低浓度蛋氨酸时细胞释放Hcy受蛋氨酸合成酶活性的影响，在高浓度蛋氨酸时受胱硫醚β-合成酶活性的影响。
2.HHcy的形成
由Hcy的代谢途径可知，在正常情况下，体内过量的Hcy在充足的维生素及相关酶的帮助下，会很快被清除。当Hcy代谢所需的这些酶遗传缺陷或体内缺乏某些维生素时，血浆Hcy处于高水平而形成HHcy，从而促进动脉粥样硬化及血管疾病的发生。正常情况下，血Hcy含量甚微并存在着地区差异性，且男性明显高于女性。正常人血浆Hcy呈正偏态分布，其正常范围因方法学不同而尚待统一。目前比较公认的参考范围是(5～15)μmol/L。>15μmol/L被认为是HHcy。Kang等将HHcy分为：轻度15～30μmol/L，中度30～100μmol/L，重度>100μmol/L。临床上呈重度者常系遗传性酶缺陷的纯合子，轻中度则较多见。
导致成人高同型半胱氨酸血症的原因尚不完全清楚，可能既与维生素(B6、B12及叶酸)缺乏有关，也与5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性有一定联系[5]。
3.HHcy的影响因素
研究显示，血浆总同型半胱氨酸（tHcy）的少量增加就可大大增加心脑血管疾病的危险度，血浆tHcy每增加1μmol/L，血管通路栓塞的危险就增加4.0%，心血管事件的危险性增加3.0%[6]。多种原因可引起Hcy在体内的蓄积，主要涉及到遗传、饮食及生活方式、年龄和性别、疾病及药物、妊娠等因素。
3.1遗传因素
（1）亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性：MTHFR基因突变已发现有十多种，最常见的为C677T点突变，有文献报道C667T点突变可引起Hcy升高，有促进血管损害的作用[7]。（2）蛋氨酸合成酶基因多态性：Tsai等发现A2756G突变纯合子个体空腹的Hcy水平较低，并认为CBS844ins68突变与蛋氨酸合成酶A2756G突变没有相互作用[8]。（3）CBS基因多态性：相关的报道尚不多，许海燕等认为T833C点突变会导致Hcy水平升高，是早发冠心病的重要遗传因素[9]。Knlgel"等通过142例冠心病患者与102例健康对照的研究发现，CBS基因C699T和T1080C突变可降低Hcy水平，从而降低患冠心病的危险性[10]。有研究认为，CBS基因844ins68突变频率在心脑血管病患者和正常对照之间无明显差异，其突变不会改变血浆Hcy浓度以及对饮食的反应性，甚至有人还发现CBS844ins68杂合子蛋氨酸负荷后Hcy浓度显著相对较低[8]。
3.2饮食及生活方式的影响
维生素的摄入不足、饮食中蛋氨酸含量过高、饮酒、吸烟和咖啡均可影响Hcy浓度。（1）机体摄入的维生素B12、维生素B6、叶酸不足时，可引起Hcy在体内堆积[11]。叶酸是体内主要甲基的间接供体，维生素B12、维生素B6是Hcy代谢过程中关键的辅酶，当摄入不足或某疾病造成其中一种或几种缺乏时，引起Hcy血浆水平升高。（2）摄入过多蛋氨酸后可以引起血浆Hcy水平升高，此观点已被蛋氨酸负荷试验证实。有报道认为高动物蛋白、低植物蛋白饮食可能是Hcy血症的危险因素之一。（3）长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降，从而造成HHcy，而且酒量与Hcy水平呈正相关。此观点已被动物实验证实。（4）另外，吸烟支数与Hcy浓度呈明显的正比例关系，咖啡摄入与Hcy浓度也存在这种关系，在男性中尤为突出。（5）据报道，早餐后2～4h，血浆tHcy有轻度降低，8h后恢复正常，其原因可能是食物中的其它营养物质诱导增加了Hcy的重甲基化。研究发现，大量摄入富含蛋白质的食物会使血浆tHcy缓慢增加，餐后6～8h增加10%～15%[12]。普遍认为，饮食会影响血浆tHcy的浓度，餐后测定可导致Hcy短时间下降、长时间增高，因而建议在禁食8～12h后测定tHcy。
3.3年龄和性别的影响
在青春期以后，总Hcy平均浓度存在显著的性别差异，男性比女性平均高出1～2μmol/L，这主要是由于男性肌肉容量相对较大和性激素水平不同所致，无论男性还是女性，随着年龄的增长，Hcy浓度会不断升高。女性在绝经前的水平较低，绝经
后显著升高，认为其机制可能与雌激素水平的变化有关。汤群等通过对268例绝经后妇女的调查研究发现使用雌激素替代治疗者的血浆Hcy比未使用者的要低，二者差异有显著性，而且在任何MTHFR基因型均如此，提示雌激素具有降低Hcy的作用[13]。
3.4疾病及药物的影响
肾功能、甲状腺功能及某些药物均可影响血Hcy水平。（1）肾功能被认为是影响Hcy水平的因素之一，慢性肾功能不全时由于Hcy分解代谢或肾外Hcy代谢因受到尿毒症影响而下降。VanGulderer等通过对8例肾移植后肾功能改善及7例肾功能正常的冠心病患者的肾动、静脉血的Hcy测定发现，随着肾功能的改善，血浆Hcy有所下降，认为肾功能的丧失可导致HHcy。（2）甲减患者Hcy显著高于健康对照，而甲亢则与健康人无明显差异[14]。Hus2sein等认为，甲减引起的高Hcy血症可以通过补充甲状腺素而加以治疗，但总体Hcy水平仍高于健康人。Jacobs等发现大鼠甲减模型Hcy水平却低于对照，这可能与大鼠肝脏转硫作用增强有关，原因可能与蛋氨酸代谢有关[15]。（3）药物可通过直接或间接作用影响Hcy浓度。直接作用如通过影响肾脏转运等，间接作用包括通过改变体内B族维生素状态而影响Hcy浓度，如抗癫痫药(苯妥英钠、卡马西平等)、降糖药、叶酸拮抗药（氨甲喋呤等）、一氧化氮、避孕药、痛痉宁、降胆宁、消胆胺、茶碱及烟酸等可以通过干扰叶酸和含硫氨基酸代谢导致一过性血浆Hcy升高，而补充维生素和某些巯基化合物可抑制肾脏转运而降低Hcy浓度[16]。
3.5妊娠的影响
在怀孕期间，血浆总Hcy浓度明显降低。这种情况与多种因素有关，如雌激素水平升高、血浆容量增加、肾小球滤过率增高等有关。
综上所述，由各种因素导致的HHcy是心脑血管疾病的独立危险因素之一。参阅相关文献发现它的毒性作用机制相当复杂，人们对它的认识尚不彻底，认识到各种影响因素，对临床用药及指导一级预防具有及其重要的作用。目前已用于临床的抗Hcy药物，除vitB6、VitB12、叶酸以外，VitE、VitC及甜菜碱、牛磺酸等也有研究进行了尝试，且取得了一定的疗效[17]。有的国家已强行推行叶酸强化食品，并取得了良好效果。因此，临床应该尽早开展Hcy常规检查，及时发现并治疗HHcy，对于早期干预各种危险因素，减少心脑血管疾病及肿瘤等的发生有重要的临床意义。
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