抗肿瘤海洋药物定量构效关系研究

论文摘要

长期以来,人类致力于癌症药物的研发。海洋以它的环境的独特性、生物的多样性以及生物活性物质结构的新颖性,使得海洋生物成为重要的、多种潜在生物活性的药物设计开发的源泉。其中海洋生物活性物质抗肿瘤研究进展很快,是海洋药物开发的重要方向。本文使用分子电性距离矢量（MEDV-13）指数、指示指数和电拓扑状态连接性指数（ESCI）指数为结构描述子,以逐步回归分析法（Stepwise Regression Analysis,SRA）、遗传算法（Genetic Algorithm,GA）和最佳子集回归法（Best Set Regression,BSR）作为变量选择及建模的工具,深入的研究了海洋吲哚碱类化合物、类固醇类化合物和喹啉醌类化合物定量构效关系（QSAR）模型以辅助研究分子作用机理,为抑制肿瘤药物设计和开发提供重要的理论依据。为此,我们重点对以上三个重要的化合物体系进行了研究:（1）Fascaplysin是从海绵中分离的一种吲哚生物碱,被证实是一种特异性细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）抑制剂,尽管能够抑制多种肿瘤细胞的体外增殖,但是它的强毒副作用限制了它的临床应用,本文第三章以MEDV-13指数及指示描述子为结构描述子,对44种有机化合物的分子结构与抑制CDK4过度表达活性IC50之间的定量关系进行研究,建立了一个六变量QSAR模型,通过内部样本的LOO（Leave-One-Out）交互检验和外部样本的预测验证,结果表明,所构建模型具有良好的估计能力和预测能力,MEDV-13和指示描述子很好的提取了海洋Fascaplysin类CDK4抑制剂的分子结构。对最佳子集变量组合进行分析,得出影响化合物活性的主要分子结构单元为=C-（-C-）、>C-、>N-、-O-以及二联苯中苯环的位置,苯环在对位时对活性有利。进一步分析各描述子的碎片贡献率,表明:虽然x15描述子所表示的-C-、=C-和>C-基团之间的相互作用对CDK4抑制活性的影响起主导作用,但是贡献率较小的其它描述子的影响也是不可忽略的。（2）近年来,很多具有独特结构的类固醇类化合物在海绵中被发现,经试验,部分化合物具有抗肿瘤活性。本文第四章定义了一个新的拓扑指数ESCI,并用该描述子考察了17个海洋类固醇类化合物的分子结构与它们的抑制肝癌活性IC50之间的定量构效关系,所得模型具有良好的统计量（估计相关系数r=0.9546,预测相关系q=0.9244）,模型有很好的稳定性和预测能力。分析该类型的分子结构,我们知道分子大小以及肟基（=N-OH）对分子活性都有重要影响。（3）海鞘提取物Ascidiathiazones是具有抑制肿瘤细胞增殖活性的喹啉醌类化合物。本章联合使用2D-QSAR和3D-QSAR方法考察了海洋喹啉醌类化合物的分子结构与其相应的抑制HL60细胞增殖活性之间的关系。其中,比较分子力场（CoMFA）模型有5个主成分,估计相关系数r2=0.891,预测相关系数q2=0.456,立体场和静电场贡献分别为0.567和0.433,等势图较直观的解释了结构与活性之间的关系。由于CoMFA的q2较低,我们使用2D-QSAR方法进一步对喹啉醌类化合物进行分析。以MEDV-13为结构描述子的2D-QSAR模型具有良好的估计和预测能力（估计相关系数r2=0.8929,预测相关系数q2=0.8332）。结果证明2D-QSAR可以与3D-QSAR方法相互补充应用于化合物结构的分析。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 引言
• 1.1 研究现状
• 1.2 本文研究内容
• 1.3 本文的创新之处
• 第二章 原理与方法
• 2.1 分子电性距离矢量MEDV-13
• 2.2 电拓扑连接性指数ESCI
• 2.3 模型与检验
• 2.3.1 2D-QSAR
• 2.3.1.1 逐步回归法
• 2.3.1.2 遗传算法（GA）
• 2.3.1.3 最佳子集回归法（BSR）
• 2.3.2 2D-QSAR 技术路线图
• 2.3.3 3D-QSAR
• 2.4 2D-QSAR 模型评价与检验
• 2.4.1 模型评价
• 2.4.2 模型检验
• 第三章 分子电性距离矢量的海洋Fascaplysin 类CDK4 抑制剂的定量构效关系研究
• 3.1 数据来源
• 3.2 化合物的结构表征
• 3.2.1 描述子的预筛选
• 3.2.2 变量选择
• 3.3 QSAR 模型建立
• 3.4 本章小结
• 第四章 一种新的拓扑指数（ESCI）与部分海洋类固醇抗肿瘤活性的定量构效关系研究
• 4.1 数据来源
• 4.2 化合物的结构表征
• 4.2.1 结构表征
• 4.2.2 变量筛选
• 4.3 QSAR 模型建立
• 4.4 本章小结
• 第五章 2D-QSAR 和3D-QSAR 联合分析喹啉醌类化合物的抗肿瘤活性
• 5.1 实验部分
• 5.1.1 数据来源
• 5.1.2 方法
• 5.1.2.1 比较分子力场分析法
• 5.1.2.2 2D-QSAR 方法
• 5.2 结果与讨论
• 5.2.1 CoMFA
• 5.2.2 2D-QSAR
• 5.3 本章小结
• 第六章 结论
• 参考文献
• 附录
• 致谢