奥沙利铂腹腔热灌注安全性考察及药代动力学研究

论文摘要

目的：运用HPLC分别建立奥沙利铂（L-OHP）体外、体内测定方法，以研究L-OHP用于消化系统肿瘤患者术中腹腔热灌注的安全性考察；测定肿瘤患者两种给药方案下静脉输注不同剂量时L-OHP体内药代动力学参数，监测体内血浆蛋白结合铂的变化情况。方法：1．按照高（200mg／m2）、低（130mg/m2）两种给药剂量，于热灌注温度下（42℃）考察L-OHP的稳定性；考察不同温度下（25℃和42℃）L-OHP与普鲁卡因、地塞米松（DXM）、利多卡因的配伍稳定性；考察患者灌注药物24h内变化情况。体外测定条件：色谱柱为Kromasil C-18（250 mm×4．6 mm，5μm），流动相为甲醇-水（7：93），检测波长：249nm，流速：1．0ml／min，进样量：20μl，柱温：室温。2．建立HPLC-UV检测方法，以氯化镍（NiCl2）为内标，DDTC为衍生剂，使用超速离心法分离血浆中的游离铂，并测定游离铂的浓度，使用改良酸消化法消解血浆中的结合铂，并测定血浆总铂的浓度，计算结合铂的浓度。选择符合条件分别使用两种不同剂量（85mg／m2和130mg／m2）进行化疗的消化系统肿瘤患者各5名，静脉输注2h结束后，于0h，0．5h，1h，2h，4h，8h，16h，24和48h采全血，测定血浆游离铂和总铂浓度，绘制药时曲线，计算两组药代动力学参数及血浆蛋白结合参数。体内测定条件为：色谱柱：Hypersil-ODS2（250mm×4．6mm，5μm）；流动相：甲醇-水（75：25）；检测波长：254nm；流速：0．8ml／min；柱温：室温。结果：1．L-OHP在9．432μg/ml-94．32μg／ml范围内药物浓度与峰面积呈良好的线性关系（r=0．9999,n=7）；平均回收率=100．30％，RSD=0．89％。L-OHP于42℃下4h内含量无明显变化；与地塞米松配伍时，在25℃、42℃条件下8h含量无明显变化；与普鲁卡因混合在25℃时2h内含量无变化，4h后含量明显下降，42℃时1h含量降低>5％；与利多卡因混合后即刻产生白色絮状沉淀：以130mg／m2的给药剂量，检测腹腔液药物浓度8h下降一半，24h趋近于0。2．L-OHP在0．1μg／ml-8μg／ml范围内衍生物浓度与峰面积呈良好的线性关系，Y=0．1101X-0．0045（r=0．9991，n=7）；游离铂相对回收率=91．83％，RSD=9．60％，血浆总铂相对回收率=91．79％，RSD=9．94％，最低检测限为0．03μg／ml。两种给药剂量下，48h内药物血浆中均表现为较高血浆蛋白结合率，并随时间延长呈上升趋势，低剂量组较高剂量组更为明显；两种给药剂量下，单次给药测定L-OHP的药代动力学参数，游离铂组间α、V1、AUC（0-t）、K10、MRT0-t间有统计学差异；血浆总铂组间α、β、t1／2β、V1、AUC0-t、AUC0-∞、K21、MRT0-t、MRT（0-∞）间有统计学差异。结论：1．本研究所建立体外、体内L-OHP测定方法准确、快速、便捷。2．L-OHP用于腹腔热灌注时配伍地塞米松适宜；与普鲁卡因配伍可影响L-OHP的稳定性；L-OHP不可与利多卡因混合使用；130mg／m2的剂量用于腹腔灌注是安全的，其有效性尚待进一步研究。3．L-OHP不同剂量用于治疗消化系统肿瘤时表现出较高的血浆蛋白结合率，证明该类抗肿瘤药在药代动力学及作用机理等方面的特殊性；4．L-OHP药代动力学参数与剂量相关，单次给药130mg／m2更可充分发挥药物作用。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 英文缩略语表
• 前言
• 研究现状、成果
• 研究目的、方法
• 实验一、L-OHP腹腔热灌注安全性研究
• 方法与对象
• 结果
• 讨论
• 小结
• 实验二、L-OHP体内药代动力学研究
• 对象和方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 结论
• 参考文献
• 综述
• 奥沙利铂不同方案联合化疗临床应用研究进展
• 综述参考文献
• 致谢