论文摘要
以6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯经氟乙基化，N-甲基哌嗪缩合和水解三步反应制得氟罗沙星，对影响反应的各种因素如反应温度、反应时间、物料比、溶剂的量等工艺参数进行了研究，取得了较优的反应条件。实验表明用1-溴-2-氟乙烷作为氟乙基化试剂的收率高于用对甲苯磺酸氟乙酯作为氟乙基化试剂所得到的收率。其氟乙基化反应的最佳工艺条件为：反应温度为100℃、物料比1：2.5、KI的用量为4.1g，反应溶剂DMF用量为40mL、反应时间10h，在上述条件下得到了较高质量的中间产物6，7，8-三氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯；然后在反应时间5h，反应温度75℃，N-甲基哌嗪的用量为4mL、反应溶剂DMSO用量为30mL的条件下得到较高质量的6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉酸乙酯；最后在酸性条件下水解得到最终产物氟罗沙星。并采用熔点测定、红外光谱、1H-核磁共振、质谱等方法对所得的产品进行了结构鉴定与表征。
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摘要ABSTRACT目录1 引言1.1 氟罗沙星的概述1.2 喹诺酮类药物的历史1.3 喹诺酮类药物的分类1.4 喹诺酮类抗菌药的构效关系及其安全性1.5 氟罗沙星的药理1.5.1 氟罗沙星药理作用1.5.2 氟罗沙星的药动学1.5.3 氟罗沙星的适应症1.5.4 不良反应1.6 氟罗沙星合成方法的选择1.7 本课题的目的1.8 研究方案2 氟乙基化反应的优化2.1 6,7,8-三氟-1-（2-氟乙基）-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯的合成2.1.1 实验试剂和仪器2.1.2 反应式2.1.3 关于反应机理的讨论2.1.4 投料配比2.1.5 实验步骤2.2 6,7,8-三氟-1-（2-氟乙基）-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯的结构鉴定与表征2.2.1 样品熔点的测定2.2.2 样品红外光谱表征1H-核磁共振表征'>2.2.3 样品1H-核磁共振表征2.2.4 样品质谱表征2.3 氟乙基化反应合成工艺优化2.3.1 氟乙基化试剂的选择2.3.1.1 反应原理2.3.1.2 两种不同氟乙基化反应中时间对收率的影响2.3.1.3 两种不同氟乙基化反应中温度对收率的影响2.3.1.4 两种不同氟乙基化反应中物料比对收率的影响2.3.1.5 两种不同氟乙基化反应中KI对收率的影响2.3.1.6 两种不同氟乙基化反应中溶剂对收率的影响2.3.2 氟乙基化反应正交实验2.3.2.1 因素水平表的制定2.3.2.2 正交实验结果分析2.4 小结3 甲基哌嗪缩合反应的工艺优化3.1 6,8-二氟-1-（2-氟乙基）-1,4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基0）-4-氧代-3-喹啉酸乙酯（氟罗沙星酯）的合成3.1.1 实验仪器和试剂3.1.2 反应方程式3.1.3 反应机理的讨论3.1.4 投料配比3.1.5 实验步骤3.2 6,8-二氟-1-（2-氟乙基）-1,4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉酸乙酯的结构鉴定与表征3.2.1 样品熔点的测定3.2.2 样品红外光谱表征1H-核磁共振表征'>3.2.3 样品1H-核磁共振表征3.2.4 样品质谱表征3.2.5 样品的液相色谱含量测定3.3 甲基哌嗪缩合反应合成工艺优化3.3.1 溶剂的选择3.3.2 甲基哌嗪缩合反应的单因素实验3.3.2.1 甲基哌嗪缩合反应中时间对收率的影响3.3.2.2 甲基哌嗪缩合反应中温度对收率的影响3.3.2.3 甲基哌嗪缩合反应中N-甲基哌嗪对收率的影响3.3.2.4 甲基哌嗪缩合反应中溶剂对收率的影响3.3.3 甲基哌嗪缩合反应的正交实验3.3.3.1 因素水平表的制定3.3.3.2 正交实验结果分析3.4 小结4 水解反应4.1 6,8-二氟-1-（2-氟乙基）-1,4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-喹啉-3-羧酸乙酯的水解反应4.1.1 实验仪器和试剂4.1.2 反应方程式4.1.3 实验的机理讨论4.1.4 实验讨论4.1.4.1 碱式水解4.1.4.2 酸式水解4.2 6,8-二氟-1-（2-氟乙基）-1,4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸（氟罗沙星）的结构鉴定与表征4.2.1 样品熔点的测定4.2.2 样品红外光谱表征1H-核磁共振表征'>4.2.3 样品1H-核磁共振表征4.2.4 样品质谱表征4.2.5 样品的液相色谱含量测定4.3 小结结论致谢参考文献附录A
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