论文摘要
目的①了解中国人群非综合征型白化病致病基因的主要基因类型、突变方式和突变位点的分布特征,探讨白化病的临床表型与基因类型的相关性,建立适合我国白化病患者的基因诊断方法和产前基因诊断方法。②探讨胎儿镜和基因检测两种产前诊断方法在临床上的应用价值,建立适合我国白化病人群的产前诊断方法。方法①收集26个无血缘关系白化病家系DNA标本共84份（其中2个家系仅收集到亲代DNA标本）,包括夫妇双方和（或）先证者外周血DNA标本64份、胎儿羊水细胞DNA标本19份、绒毛DNA标本1份。通过先证者的临床表型将26个家系初分为OCAlA型19个,OCA2型7个。针对可能的基因类型进行家系各成员DNA标本PCR-SSCP检测,结合直接测序法检测家系OCA1、OCA2、OCA3和OCA4四种非综合征型白化病突变基因。分析其中25个家系白化病突变基因与临床表型的相关性。分析其中23个家系亲代与子代突变基因的遗传方式及产前基因诊断的可行性。②对要求胎儿镜检查的家系中的14个随访至妊娠结局,以胎儿或新生儿表型是否正常为诊断金标准,比较胎儿镜与产前基因检测两种诊断方法的优缺点。结果①26个家系52个预期致病等位基因中,47个等位基因检出致病性突变或新突变,突变的检出率为90%（47/52）。其中25个家系被分别确诊为19个OCA1,4个OCA4,2个OCA2。另外1个家系四种OCA基因类型均未检测到突变。19个OCA1共检测到23种突变,15种是已报道的致病性突变,8种是可疑新突变（C100P,C100T,R212T,T235G,R299C,G506L,1348 insGG,IVS2-17insAC）,有待进一步确认;错义突变（15/23）是主要的突变方式;插入突变P930insC（7/38）和错义突变R299H（6/38）出现频率较高。4个OCA4检测到6种突变,5种是可疑新突变（G110A,L151S,A160G,Y266X,1-6del gtggccatgg）,其中错义突变4种,无义突变1种,缺失突变1种。2个OCA2检测到3种错义突变,均为可疑新突变（T450L,A455G,L727P）。临床上初分为OCA1A白化病患者,其表型与基因类型的符合率为84%;初分为OCA2患者,其表型与基因类型的符合率仅为29%;OCA1B、OCA2、OCA4三种基因型的临床表型间相互交叉。通过家系分析表明,22个家系44个突变等位基因均以隐性遗传的方式传给子代,符合孟德尔遗传规律。1个家系胎儿携带突变基因与杂合子父亲一致,没有携带母方的白化病基因,但生后表型为“白化病儿”,与隐性遗传规律似不相符,其原因有待进一步探讨。②14个家系中胎儿镜检查的诊断符合率92%,产前基因检测的诊断符合率为100%,产前基因诊断的准确性更高。结论①26个白化病家系突变基因分析结果提示,OCA1可能是我国主要的基因类型,其中插入突变P930insC和错义突变R299H可能是中国人群的主要突变方式。PCR-SSCP结合直接测序法可以检测出90%以上的基因突变,是适合我国白化病患者的基因诊断方法。②在分析家系白化病突变基因的基础上进行产前基因诊断是可行的,同传统的胎儿镜诊断方法比较,产前基因诊断准确性更高,但基因诊断不能完全替代胎儿镜检查。对于检测不到家系致病性突变基因,胎儿镜仍可作为妊娠中期重要的补充诊断手段。
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标签：非综合征型白化病论文; 突变基因分析论文; 产前基因诊断论文; 胎儿镜论文;