论文摘要
目的：近年来国内外研究发现,细胞凋亡调控异常参与结直肠癌的发生、发展。本研究采用回顾性分析方法研究近10年来天津医科大学总医院收治的559例结直肠癌患者的临床病理资料,探讨结直肠癌的流行病学特点及临床病理特点,并应用免疫组化染色技术检测其中60例结直肠癌、20例结直肠腺瘤及44例正常粘膜中凋亡相关蛋白PUMA、PTEN、EGFR、Caspase-3的表达情况,探讨以上分子在结直肠癌发生发展中的可能作用机制,以期为结直肠癌的发生机制及临床分子靶向治疗提供理论基础。方法：1.收集天津医科大学总医院2000年-2009年手术切除、经病理诊断证实为结直肠癌的病例559例,整理其临床病理资料,应用SPSS16.0统计软件包,采用趋势游程检验分析结直肠癌年检量构成比的变化趋势（双侧检验,a=0.05）；采用R×C列联表χ2检验及多组连续性变量的秩和检验比较各组间的差异（双侧检验,a=0.05）,回顾性分析总结559例结直肠癌的临床病理特点及流行病学特点。2.选取2006年-2008年间手术切除、经病理诊断证实为结直肠癌的病例60例,结直肠腺瘤病例20例；选取距肿瘤较远断端结直肠粘膜44例作为正常对照。应用免疫组织化学染色PV6000两步法检测正常结直肠粘膜、腺瘤及结直肠癌中PUMA、PTEN、EGFR、Caspase-3表达情况。应用SPSS16.0统计软件包进行数据处理,采用R×C列联表χ2检验比较各组间的差异,采用pearson列联系数进行相关性分析,双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义。结果：1.559例结直肠癌临床病理资料回顾性分析1.1.2000-2009年间,结直肠癌的年检量占总外检量的构成比（外检率）呈轻微下降趋势,差异无统计学意义（R=6,P>0.05）。1.2.结直肠癌患者的高峰年龄范围为70.00-79.00岁,中位数年龄为65.00岁。1.3.559例结直肠癌中,男性288例,女性271例,男女比例为1.06：1；2000-2009年男性结直肠癌的外检率变化范围为37.50%-59.26%,差异无统计学意义（R=6,P>0.05）；.女性结直肠癌的外检率变化范围为40.74%-62.50%,差异无统计学意义（R=6,P>0.05）。1.4.本组结直肠癌肉眼病理类型以溃疡型最常见,占68.52% （383/559）,其次为隆起型26.65%（149/559）,浸润型4.47% （25/559）,胶冻型0.36%（2/559）；溃疡型多见于左半结肠,其中以直肠多见,隆起型多见于右半结肠,其中以升结肠多见,浸润型多见于左半结肠,其中乙状结肠多见。1.5.组织学类型以普通腺癌最常见,占91.59%（512/559）,其次为粘液腺癌7.33%（41/559）,印戒细胞癌0.72%（4/559）,其它0.36%（2/559）；普通腺癌多见于左半结肠,其中以直肠多见,粘液腺癌多见于右半结肠,其中以升结肠多见。1.6.组织学分级方面,分化良好者占74.73%（414/554）；分化不良者占25.27%（140/554）。1.7.本组结直肠癌发生解剖部位分布情况：直肠占26.12%（146/559）,乙状结肠23.79%（133/559）,升结肠20.04%（112/559）,结肠肝曲9.66% （54/559）,盲肠占6.80% （38/559）,横结肠5.72% （32/559）,降结肠4.65% （26/559）,结肠脾曲2.68%（15/559）。1.8.不同部位肿瘤大小的比较差异有统计学意义（P<0.05）,各部位平均秩次大小分别为：盲肠167.07,升结肠181.50,肝曲170.74,横结肠208.57,脾曲187.70,降结肠158.07,乙状结肠125.65,直肠137.75。左半结肠平均秩次为136.31,右半结肠平均秩次为178.12。1.9.青年组（19-40岁）占4.47%（25/559）,中年组（41-60岁）占33.99%（190/559）,老年组（>60岁）占61.54%（344/559）；各年龄组间的性别比例、结直肠癌肉眼类型、结直肠癌组织学分级比较差异无统计学意义（P>0.05）；青年组与老年组之间结直肠癌发生部位比较差异有统计学意义（P<0.05）,青年组右半结肠癌多见,其中结肠肝曲癌较多,占24.00%（6/25）,老年组左半结肠癌多见,其中乙状结肠癌较多,占25.15%（86/342）。2. PUMA、PTEN、EGFR、Caspase-3在结直肠癌中的表达2.1. PUMA在癌、腺瘤、正常粘膜中的表达率分别为31.67%（19/60）,30.00%（6/20）,63.64%（28/44）；腺瘤和癌组织中PUMA的表达低于正常粘膜；三者差异有统计学意义（P<0.01）；腺瘤中PUMA的表达低于正常组织,差异有统计学意义（P<0.05）；腺瘤中PUMA的表达稍低于癌组织,差异无统计学意义（P>0.05）；PUMA的表达随着肿瘤体积的增大,表达降低,差异有统计学意义（P<0.05）；PUMA表达与其它临床病理参数无明显相关（P>0.05）。2.2. PTEN在癌、腺瘤、正常粘膜中的表达率分别为38.33%（23/60）,70.00%（14/20）,61.36% （27/44）,正常粘膜、结直肠癌中PTEN表达低于腺瘤组织,三者差异有统计学意义（P<0.05）；癌组织中PTEN的表达低于腺瘤,差异有统计学意义（P<0.05）；腺瘤中PTEN的表达略高于正常粘膜,差异无统计学意义（P>0.05）; PTEN的表达与结直肠癌的各项临床病理参数无明显相关（P>0.05）。2.3. EGFR在癌、腺瘤、正常粘膜中的表达率分别为56.67% （34/60）,25.00%（5/20）,27.27%（12/44）；癌组织中EGFR的表达高于正常结直肠粘膜、腺瘤,三者表达差异有统计学意义（P<0.05）；腺瘤中EGFR的表达低于正常组织,差异无统计学意义（P>0.05）；癌组织中EGFR的表达高于腺瘤组织,差异有统计学意义（P<0.05）；EGFR的表达随肿瘤的浸润深度增加,表达升高,差异有统计学意义（P<0.05）；与其它临床病理参数无明显相关（P>0.05）。2.4. Caspase-3在癌、腺瘤、正常粘膜中的表达率分别为66.67% （40/60）,70.00%（14/20）,95.45%（42/44）,腺瘤、癌组织中Caspase-3的表达低于正常粘膜,三者表达差异有统计学意义（P<0.05）；腺瘤中Caspase-3的表达低于正常粘膜,差异有统计学意义（P<0.05）；癌组织中Caspase-3的表达低于腺瘤,差异无统计学意义（P>0.05）; Caspase-3的表达与结直肠癌的各项临床病理参数无明显相关（P>0.05）。2.5.在结直肠癌中PUMA与Caspase-3的表达呈正相关（r=0.329,P<0.05）；PTEN与PUMA的表达呈正相关（r=0.274, P<0.05）; EGFR与PUMA的表达无相关性（r=-0.55,P>0.05）。结论：1.2000～2009年间,结直肠癌总外检率、男性结直肠癌外检率及女性结直肠癌外检率总体趋势未见明显变化。559例结直肠癌中,男性略多于女性；发病部位直肠最多见,其次是乙状结肠,升结肠,结肠肝曲,盲肠,横结肠,降结肠,结肠脾曲；病理肉眼类型以溃疡型多见,多位于直肠；组织学类型以普通腺癌最常见,多位于直肠；分化良好者较分化不良者多见；肿瘤体积右半结肠大于左半结肠,其中横结肠肿瘤体积最大,乙状结肠最小；青年组结直肠癌检出率较低；不同年龄组间性别比例、结直肠癌肉眼类型、结直肠癌组织学分级无明显差异；青年组与老年组结直肠癌发生部位分布特点不同,青年组右半结肠癌较多,其中结肠肝曲癌多见,老年组左半结肠癌较多,其中乙状结肠癌多见。2.腺瘤组织中PUMA的表达明显低于正常粘膜,癌组织中PUMA的表达与腺瘤组织无明显差异,提示PUMA表达下降为结直肠癌发生的早期事件；PUMA的表达与肿瘤的大小相关,与结直肠癌其它临床病理参数无明显相关性,提示PUMA参与肿瘤的生长调控,而不参与肿瘤的进展。3.癌组织中PTEN的表达显著低于腺瘤组织,腺瘤组织中PTEN的表达与正常粘膜无明显差异,提示PTEN表达下降为结直肠癌发生的晚期事件；PTEN的表达与结直肠癌临床病理参数均无明显相关性,提示其不参与结直肠癌的演进过程。4.结直肠癌中EGFR的表达高于腺瘤组织,正常粘膜中EGFR的表达与腺瘤组织无明显差异,提示EGFR表达增加为结直肠癌发生的晚期事件；EGFR的表达随肿瘤的浸润深度增加而升高,提示其参与结直肠癌的演进过程。5.腺瘤组织中Caspase-3的表达明显低于正常粘膜,腺瘤组织中Caspase-3的表达与结直肠癌无明显差异,提示Caspase-3表达下降为结直肠癌发生的早期事件；Caspase-3的表达与结直肠癌临床病理参数均无明显相关性,提示其不参与结直肠癌的演进过程。6.在结直肠癌中,PUMA与Caspase-3的表达呈正相关,提示PUMA通过促进细胞凋亡作用抑制肿瘤发生；PTEN与PUMA的表达呈正相关,提示二者可能通过协同作用参与肿瘤发生；尚未发现EGFR与PUMA的表达存在相关性,提示二者可能各自通过独立的途径参与肿瘤发生
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