用同位素示踪技术研究rhap和XC302临床前药代动力学

论文摘要

目的本论文旨在通过同位素示踪技术研究重组人抗凝蛋白（rhap）和甲磺酸普喹替尼（XC302）临床前药代动力学,从而为其临床研究提供科学依据。方法①使用γ计数器和液闪计数仪两种检测方法分别检测生物样品中rhap和XC302的浓度,从而计算各药代动力学参数。②使用氧化燃烧炉避免了同位素的淬灭效应。③采用了定性放射自显影技术和定量组织分布相结合,使实验结果直观和相互验证。结果在rhap研究中,rhap在体内广泛分布,在大部分器官中快速消除。其中肾的含量最高,脂肪的含量最低。肾脏中药物含量一直较高,提示经尿排泄是一个主要的排泄途径;药物在脂肪、肌肉和脑组织中含量一直较低,说明rhap不易于进入脂性强的组织。Wistar大鼠单次静注给予rhap（2.7mg/kg）后,t1/2为2.8±1.2小时。累积排泄率为71.8±2.2%（48小时）及94.7±1.5%（120小时）。经尿排泄为主要的排泄途径,给药后120小时,尿及粪的累积排泄率分别为80.6±1.5%、14.1±1.0%。在XC302研究中,多数组织在给药后3h浓度最高,随后降低,给药后24h各组织中的放射性处于较低的水平,大部分药物及代谢产物已经排出体外。随着时间的延长肿瘤部位的浓度下降缓慢,浓度排位逐渐前移,8h和24h的自显影图像中肿瘤已经能够显现,提示XC302可以进入肿瘤组织中。Wistar大鼠单次灌胃给予XC302（34mg/kg）后,0～48h内从胆汁排泄的药物量占总给药量的5.9±0.2%。0～264 h内从尿液排泄的药物量占总给药量的7.2±0.3%。0～264 h内从粪便中排泄的药物量占总给药量为84.0±0.6%,并且36 h内已经排泄了总排泄量的80%以上。给药后尿液样品及粪便样品中主要为药物代谢产物。XC302在大鼠体内的血浆蛋白结合率大于90%,提示临床尽量避免与其他血浆蛋白结合率高的药物合并使用。通过肝微粒体孵育发现两种代谢产物:N-去环丙烷基代谢物和N-去环丙烷基单羟基代谢产物。结论本研究揭示了rhap（rhap）和XC302在动物体内外的代谢性质,为临床研究提供了依据。

论文目录

• 缩写
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 实验材料
• 第一章 大鼠单次静脉注射rhap后药代动力学
• 125I标记、放射化学纯度以及生物活性鉴定'>1.1 rhap的¹²⁵I标记、放射化学纯度以及生物活性鉴定
• 1.1.1 实验材料
• 1.1.2 实验方法
• 1.1.3 实验结果
• 1.1.4 小结
• 125在Wistar大鼠体内分布、排泄实验中，用三氯醋酸（TCA）沉淀法测定上清及沉淀中¹²⁵I-rhap含量的方法学确证'>1.2¹²⁵在Wistar大鼠体内分布、排泄实验中，用三氯醋酸（TCA）沉淀法测定上清及沉淀中¹²⁵I-rhap含量的方法学确证
• 1.2.1 实验材料
• 1.2.2 实验方法
• 1.2.3 实验结果
• 1.2.4 小结
• 125rhap后药代动力学'>1.3 大鼠单次静脉注射¹²⁵rhap后药代动力学
• 1.3.1 实验材料
• 1.3.2 实验方法
• 1.3.3 药代动力学参数估算和统计分析
• 1.3.4 实验结果
• 1.3.5 小结
• 125I-rhap在大鼠体内的组织分布'>第二章¹²⁵I-rhap在大鼠体内的组织分布
• 2.1 实验材料
• 2.1.1 药品与试剂
• 2.1.2 仪器与设备
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 组织分布实验
• 2.2.2 统计及数据处理
• 2.3 实验结果
• 2.4 小结
• 125I-rhap在大鼠体内排泄研究'>第三章¹²⁵I-rhap在大鼠体内排泄研究
• 3.1 实验材料
• 3.1.1 药品与试剂
• 3.1.2 仪器与设备
• 3.2 实验方法
• 3.2.1 胆汁排泄实验
• 3.2.2 粪尿排泄实验
• 3.2.3 统计及数据处理
• 3.3 实验结果
• 3.4 小结
• 14C-XC302后药代动力学'>第四章 大鼠单次灌胃¹⁴C-XC302后药代动力学
• 14C标记、放射化学纯度以及结构鉴定'>4.1 XC302的¹⁴C标记、放射化学纯度以及结构鉴定
• 4.1.1 实验材料
• 4.1.2 实验方法
• 4.1.3 实验结果
• 4.1.4 小结
• 14C-XC302在WISTAR大鼠体内分布、排泄实验中的方法学确证'>4.2¹⁴C-XC302在WISTAR大鼠体内分布、排泄实验中的方法学确证
• 4.2.1 实验材料
• 4.2.2 实验方法
• 4.2.3 实验结果
• 4.2.4 小结
• 14C-XC302后药代动力学'>4.3 WISTAR大鼠单次灌胃给予¹⁴C-XC302后药代动力学
• 4.3.1 实验材料
• 4.3.2 实验方法
• 4.3.3 药代动力学参数估算和统计分析
• 4.3.4 实验结果
• 14C-XC302在荷瘤裸鼠体内的组织分布'>第五章¹⁴C-XC302在荷瘤裸鼠体内的组织分布
• 5.1 实验材料
• 5.1.1 药品与试剂
• 5.1.2 仪器与设备
• 5.2 实验方法
• 5.2.1 组织分布实验
• 5.2.2 荷瘤裸鼠的接种方法
• 5.2.3 统计及数据处理
• 5.3 实验结果
• 5.4 小结
• 第六章 XC302在大鼠体内的排泄研究
• 6.1 实验材料
• 6.1.1 药品与试剂
• 6.1.2 仪器与设备
• 6.2 实验方法
• 6.2.1 胆汁排泄实验
• 6.2.2 粪尿排泄实验
• 6.2.3 统计及数据处理
• 6.3 实验结果
• 6.4 小结
• 第七章 XC302的血浆蛋白结合率研究
• 7.1 实验材料
• 7.1.1 药品与试剂
• 7.1.2 仪器与设备
• 7.2 实验方法
• 7.2.1 实验设计
• 7.2.2 数据处理
• 7.3 实验结果
• 7.4 小结
• 第八章 XC302在大鼠体外的代谢转化
• 8.1 实验材料
• 8.1.1 药品与试剂
• 8.1.2 仪器与设备
• 8.2 实验方法
• 8.2.1 肝微粒体的制备
• 8.2.2 体外代谢产物的制备
• 8.2.3 样品预处理
• 8.2.4 ESI-MSn分析条件与方法
• 8.2.5 数据分析
• 8.3 实验结果
• 8.4 小结
• 结论
• 参考文献
• 致谢