吲哚5位和3位取代化合物的合成研究

论文摘要

吲哚是一种含有双环结构的芳香杂环有机化合物，浓度大时具有粪便臭气味，浓度稀时具有芳香气味，它是一种重要精细化工原料，资源非常丰富。吲哚衍生物在自然界中广泛存在，其中不少已被广泛应用于医药、染料、植物生长剂等领域。吲哚的5-和3-位取代物可作为医药中间体，用于合成褪黑素、5-羟基色氨酸等药物。5-羟基色氨酸5-羟基色氨酸是人体内一种荷尔蒙（Serotonin）的前驱物质，该产品主要从非洲加纳籽中提取获得，因此，原材料的地域性等使得此产品供不应求。虽然有5-羟基色氨酸的发酵法和化学合成方法的报道，但是发酵法存在发酵过程容易受到污染、提取分离繁琐；化学合成方法有总得率低、成本较高不足等问题，目前此两种方法均未规模化生产。因此，开发出一条新的高效合成路线具有很重要研究意义。本文第二章和第三章研究了吲哚5位取代产物：5-溴吲哚、5-羟基吲哚、5-甲氧基吲哚的新合成路线：以吲哚和亚硫酸氢钠为原料，在25℃下调节pH=4，得到2-磺酸钠吲哚啉，产率达到了86.5%；然后，加入醋酸酐，在70℃反应2h,90℃反应0.5h，得到N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉，产率为84.8%；再加入单质溴在-5℃反应一段时间后，加入NaOH溶液调节pH=11回流反应，得到5-溴吲哚，产率达到87.6%。文章中首次提出由5-溴吲哚加入甲醇钠以1:12摩尔比，在催化剂条件下加热到90℃反应得到5-甲氧基吲哚，使产率提高到67%。5-溴吲哚加入20%KOH溶液和相转移催化剂得到5-羟基吲哚，收率达到81.2%。本文第四章还研究了一条由中间产物5-溴吲哚为原料，合成5-羟基色氨酸的新路线。此路线首次以5-溴吲哚经吲哚环3位取代、水解两步得到5-羟基色氨酸。由5-溴吲哚为原料，合成总产率达到42.3%。在此合成新路线设计中，笔者巧妙通过吲哚5取代中间产物的合成受到启发，将5-羟基色氨酸的合成路线缩短，高效简便的制备此药物。本路线不但原料易于制取，而且相关反应条件很简单，为进行工业化生产的研究指引了方向。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 吲哚及吲哚取代物简介
• 1.2 一些吲哚 5 位取代产物的合成研究进展
• 1.2.1 Nenitescu 合成法
• 1.2.3 氢的亲核取代合成法
• 1.2.4 Fischer 合成法
• 1.2.5 乙烯基格氏试剂法
• 1.2.6 以吲哚环上取代的合成方法
• 1.2.7 以 5-苄氧基吲哚为原料合成 5-羟基吲哚
• 1.3 一些吲哚 3 位取代化合物的合成研究进展
• 1.3.1 以吲哚为原料
• 1.3.2 以取代苯为原料
• 1.3.3 Fukuyama 吲哚合成法
• 1.4 5-羟基色氨酸的提取研究进展
• 1.5 5-羟基色氨酸的合成研究进展
• 1.5.1 以吲哚为原料直接合成色氨酸
• 1.5.2 Butennandt 法合成色氨酸
• 1.5.3 Snyder 法合成色氨酸
• 1.5.4 Behringer 法合成色氨酸
• 1.5.5 以芦竹碱为中间体合成色氨酸
• 1.6 由色氨酸合成 5-羟基色氨酸的研究进展
• 1.7 吲哚 3 位和 5 位取代合成研究中存在的问题
• 1.8 论文中采用的合成路线
• 1.8.1 5-溴吲哚的合成
• 1.8.2 5-羟基吲哚的合成
• 1.8.3 5-甲氧基吲哚的合成
• 1.8.4 5-羟基色氨酸的合成
• 1.9 小结
• 第二章 吲哚 5-取代物的合成
• 2.1 主要仪器与实验试剂
• 2.2 实验操作
• 2.2.1 5-溴吲哚的制备
• 2.2.2 5-甲氧基吲哚的制备
• 2.2.3 5-羟基吲哚的合成
• 第三章 5-取代吲哚类化合物合成工艺研究
• 3.1 5-溴吲哚合成反应条件的控制
• 3.1.1 pH 值对合成 2-磺酸钠吲哚的合成
• 3.1.2 反应温度对 2-磺酸钠吲哚产率的影响
• 3.1.3 选用不同试剂对吲哚环上氮原子进行酰基化
• 3.1.4 反应温度对 N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉产率的影响
• 3.1.5 反应时间对 N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉的合成产率影响
• 3.1.6 乙酸酐与 2-磺酸钠-二氢吲哚一水合物配比对产率的影响
• 3.1.7 温度对 5-溴吲哚产率的影响
• 3.1.8 不同 PH 值对 5-溴吲哚产率的影响
• 3.2 制取 5-甲氧基吲哚的工艺优化
• 3.2.1 反应温度对 5-甲氧基吲哚收率的影响
• 3.2.2 溶剂的选择
• 3.2.3 催化剂 CuBr 加入量对产率的影响
• 3.2.4 FBI 与甲醇钠最佳投料比的确定
• 3.3 5-羟吲哚的合成工艺优化
• 3.3.1 选用不同的相转移催化剂的效果
• 3.3.2 不同温度对合成 5-羟基吲哚的影响
• 3.4 小结
• 第四章 5-羟基色氨酸的合成
• 4.1 主要仪器及试剂
• 4.2 实验步骤
• 4.2.1 乙烯氨基丙烯酸的制备
• 4.2.2 5 -羟基色氨酸的制备
• 第五章 5-羟基色氨酸合成实验结果与讨论
• 5.1 2-乙酰氨基丙烯酸的合成工艺探索
• 5.1.1 煮沸时间对 2-乙酰氨基丙烯酸产率的影响
• 5.2 5-羟基色氨酸的合成工艺探索
• 5.2.1 5-溴吲哚与 2-乙酰氨基丙烯酸摩尔配比对产率的影响
• 5.2.2 KOH 溶液浓度对产率的影响
• 5.2.3 催化剂量的影响
• 5.2.4 产品纯化精制优化
• 5.3 小结
• 5.4 展望
• 参考文献
• 致谢
• 附录 A 攻读硕士期间发表的学位论文
• 附录 B 实验相关谱图
• 摘要
• Abstract