论文摘要
背景单纯型大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa simplex,EBS）是以表皮内水疱为特征的较为少见的遗传性皮肤病,发病率约为1:30,000-1:50,000,主要表现为皮肤脆性增加和摩擦部位水疱形成。根据临床表现和超微形态,至少有11种亚型的EBS,其中7种为常染色体显性遗传,包括手足复发型（EBS-Weber Cokayne type,EBS-WC）、泛发型（EBS-Koebner type,EBS-K）、疱疹样型（EBS-Dowling Meara type,EBS-DM）为3种最常见类型,以及伴花斑状色素沉着型（EBS with mottledpigmentation,EBS-MP）、Ogna型、伴肌营养不良型和伴迁移性红斑型等少见类型。手足复发型大疱性表皮松解症始于儿童时期或者更晚,是最常见的一型,表现为机械刺激后手足部位厚壁水疱。泛发型大疱性表皮松解症始于新生儿至婴儿早期,多见于手足和四肢,可见掌跖过度角化和脱屑,多不累及甲、齿和口腔粘膜。疱疹样型出生时即可出现,是最严重的类型,水疱/血疱泛发全身,严重时可致新生儿死亡,与前两型不同,气候炎热时症状好转,口腔粘膜糜烂,甲板脱落和营养不良,并伴有粟丘疹,预后不留瘢痕。EBS的致病基因是角蛋白5（K5）或角蛋白14（K14）基因,分别定位于12q11-q13和17q12-q21。到目前为止,在EBS患者中共发现约140种K5和K14基因突变（http://www.interfil.org）。约有75-95%的EBS患者能检测到突变,且以点突变为主。K14或K5基因的突变会引起纤维结构网络的破坏,导致皮肤的脆性增加和水疱发生。然而,基因缺陷也可能位于K5和K14基因以外,最近发现,伴肌营养不良的单纯性大疱性表皮松解症与角蛋白丝相关蛋白（plectin）突变相关。目的检测3个中国汉族EBS家族和3例散发EBS患者的基因突变,为基因诊断和遗传咨询提供依据。方法收集3个中国汉族EBS家族和3例散发EBS患者及其家庭成员和100名健康对照的外周血样标本,利用改良盐析法提取外周血白细胞中的DNA,设计覆盖K5和K14基因所有外显子编码区的18对引物,通过PCR反应扩增和直接测序进行序列分析。结果本研究检测了3个EBS家系和3例散发EBS患者,发现4个错义突变和1个移码突变。家系1,先证者具有典型的EBS-MP型临床表现和组织病理特征,家族中共有3代19人,其中6人患病,通过直接测序,发现患者K5基因9号外显子均存在移码突变c.1649delG（p.Gly550AlafsX77）。家系2共有2代6人,其中3人患病,所有患者均携带K5基因1号外显子c.508G＞A（p.Glu170Lys）错义突变。家系3有芝代9人,3人患病,发现一个新的K14基因错义突变c.280G＞A（p.Ala94Thr）在患者。在2例散发EBS患者中分别在K5基因检测到一个新的错义突变c.1730T＞A（p.Phe577Tyr）和K14基因6号外显子重复错义突变c.1237G＞A（p.Ala413Thr）。有1例EBS散发患者未检测到基因突变。本研究同时对家系中非患者以及100例健康人对照进行K5和K14基因突变筛查,未发现同样碱基改变,证明以上突变是致病突变而不是单核苷酸多态性。结论K5基因错义突变c.508G＞A（p.Glu170Lys）、c.1730T＞A（p.Phe577Tyr）,移码突变c.1649delG（p.Gly550AlafsX77）,K14基因错义突变c.1237G＞A（p.Ala413Thr）、c.280G＞A（p.Ala94Thr）可能是导致3个EBS家系患者和2例EBS散发患者发病的主要原因。
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