不对称催化氢转移法合成手性平喘药物沙美特罗

论文摘要

本文以手性抗哮喘药物沙美特罗（1）为研究对象,通过自行设计的两条不同的合成路线,分别合成单一构型的（R）-沙美特罗和外消旋体沙美特罗。方法一以邻羟基苯甲醛为起始原料,通过付-克酰基化,硼氢化钠选择性还原,缩丙酮保护三步,得到中间体（R）-2-溴代-1-（2,2-二甲基-四氢-1,3-苯并二氧杂芑基）-6-乙酮（4）,化合物4经手性催化剂Rh-（S,S）-TsDPEN催化的不对称催化氢转移还原为（R）-2-溴代-1-（2,2-二甲基-四氢-1,3-苯并二氧杂芑基）-6-乙醇（5）,该步收率93%,对映体过量百分率ee值为96%。5经过环氧化,氨解开环,脱保护等步骤得到单一立体构型（R）-沙美特罗,总收率为35%,对映体过量百分率ee值为96%。方法二以对羟基苯甲醛为起始原料,经氯甲基化并水解、缩丙酮保护、亨利反应、还原等反应,得到中间体2-氨基-（2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧-6-基）乙醇（14）。中间体14与苯基丁醇经多步反应所得的醛17对接,并脱去保护基,得到目标化合物消旋体沙美特罗,总产率18%。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 手性技术简介
• 1.1.1 获得对映化合物的方法
• 1.1.2 不对称氢转移简介
• 1.2 沙美特罗介绍
• 1.2.1 沙美特罗的作用机理
• 1.2.2 沙美特罗的长效机理
• 1.2.3 沙美特罗的研究进展
• 1.3 本论文主要研究内容
• 第二章 沙美特罗合成路线设计和选择
• 2.1 沙美特罗逆合成分析
• 2.2 合成路线设计和选择
• 2.2.1 2-溴-1-（2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6）-丙酮（4）的合成路线设计和选择
• 2.2.2 N-苄基-6-（4-苯丁氧基）-1-己胺（8）的合成路线设计和选择
• 2.2.3 （R）-2-（6-（4-苯丁氧基）正己胺基）-1-（2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6）-乙醇（10）的合成路线设计和选择
• 2.2.4 2-氨基-1-（2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6）-乙醇（14）的合成路线设计和选择
• 2.2.5 6-（4-苯基丁氧基）己醛（17）的合成路线设计和选择
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 5-（2-溴乙基）-2-羟基苯甲醛（2）的合成
• 3.2 2-溴-1-（2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6）-丙酮（4）的合成
• 3.3 （R）-2-溴-1-（2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6）-乙醇（5）的合成
• 3.4 （R）-2-（苄基-（6-（4-苯丁氧基）正己基）-胺基）-1-（2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6）-乙醇（9）的合成
• 3.5 4-羟基-3-羟甲基苯甲醛（11）的合成
• 3.6 2-硝基-1-（2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6）-乙醇（13）合成
• 第四章 实验部分
• 4.1 （R）-沙美特罗的合成
• 4.2 消旋体沙美特罗的合成
• 第五章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 硕士期间发表论文情况
• 附录