抗抑郁药舍曲林的合成研究

论文题目: 抗抑郁药舍曲林的合成研究

论文类型: 硕士论文

论文专业: 应用化学

作者: 高蓉

导师: 刘举正,王明亮

关键词: 舍曲林,舍曲林,舍曲林盐酸盐,巯基异冰片

文献来源: 东南大学

发表年度: 2005

论文摘要: 舍曲林由美国辉瑞公司在20世纪90年代初新开发上市,是第一个也是唯一一个获美国FDA许可的PMDD治疗药物。作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)中最新的一种,舍曲林能帮助提高机体能力,有效地减轻病人抑郁症状,包括烦躁情绪,并能减轻持续性的疲劳症状以及焦虑状态。目前舍曲林生产还没有实现国产化,基本是依靠进口满足市场需求。因此,研究舍曲林的合成及其拆分具有重要的理论与实际意义。本文设计制备了盐酸舍曲林,并初步探讨了原料拆分剂的合成,通过旋光度、IR和1H-NMR图谱确证了其结构。以4-(3′,4′-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘酮和甲胺为原料合成了4-(3′,4′-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘亚胺。在乙醇溶液中无催化剂作用反应16h,收率94.18%。研究了催化剂、反应原料比、反应温度及时间对反应的影响,确定了较佳工艺条件。该工艺具有原料价格便宜,收率高,反应条件较为温和的优点,通过放大实验进行中试和改进,总收率94.28%,纯度达到99.18%,为实现其工业化奠定了基础。以金属负载型催化剂催化氢化4-(3′,4′-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘亚胺合成舍曲林异构体混合物,经盐酸酸化,重结晶除去反式产物得cis-舍曲林盐酸盐。探讨了亚胺非对映差异反应影响因素和优势构型产生的机理。对使用不同催化剂、反应溶剂、氢化压力以及反应温度的结果进行比较分析,确定了以5% Pd/CaCO3作催化剂,无水乙醇为溶剂,在0.35MPa压力下催化氢化的工艺条件。产物顺反比例达到12:1,重结晶,总收率62.01%。以D-扁桃酸为拆分剂,对cis-舍曲林进行化学拆分。对拆分原理、外消旋体的性质等进行初步理论探讨。优化拆分条件,确定较佳的工艺条件。cis-舍曲林和D-扁桃酸反应生成盐,利用两种盐溶解度差异将其分开;用10%NaOH水溶液对cis-1S,4S-舍曲林·D-扁桃酸盐进行水解,与盐酸成盐,得到cis-1S,4S-舍曲林盐酸盐。收率为34.22%,纯度达到97.94%,光学纯度≥97%。探索了拆分起始原料4-(3′,4′-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘酮的原理,研究设计了拆分剂(1S)-10-巯基异冰片的合成。以D-樟脑磺酸为原料,通过SOCl2氯化,三苯基膦和NaBH4的两步还原,最后经柱色谱分离得到产物,收率达到65.88%。为原料的拆分研究奠定了基础。

论文目录:

摘要

ABSTRACT

1 绪论

1.1 选题背景

1.2 文献综述

1.2.1 舍曲林的合成

1.2.2 (1S)-10-巯基异冰片的合成

1.3 市场需求和开发前景

1.4 本文研究目的及内容

2 舍曲林亚胺的合成及工艺研究

2.1 前言

2.2 实验部分

2.2.1 药品和主要实验仪器

2.2.2 实验方法

2.3 缩合反应历程

2.4 合成工艺的研究

2.4.1 使用催化剂的合成工艺研究

2.4.2 无催化剂的合成工艺研究

2.5 产物结构表征

2.6 小结

3 cis-舍曲林·盐酸盐的合成及工艺研究

3.1 前言

3.2 实验部分

3.2.1 药品和主要实验仪器

3.2.2 实验方法

3.3 催化氢化反应中的立体差异性反应

3.3.1 立体差异性反应及其分类

3.3.2 非对映面差异性反应

3.3.3 非对映面差异性反应的影响因素

3.3.4 较佳工艺条件下的验证实验

3.4 cis-舍曲林·盐酸盐的合成研究

3.4.1 溶剂的选择

3.4.2 重结晶溶剂的选择

3.5 产物结构表征

3.6 小结

4 化学法拆分cis-舍曲林

4.1 前言

4.2 实验部分

4.2.1 药品和主要实验仪器

4.2.2 实验方法

4.3 cis-1S,4S-舍曲林·D-扁桃酸盐的合成研究

4.3.1 cis-舍曲林·盐酸盐的水解

4.3.2 cis-1S,4S-舍曲林·D-扁桃酸盐的合成

4.3.3 较佳工艺条件下的验证实验

4.3.4 用D-扁桃酸拆分的理论基础

4.4 cis-1S,4S-舍曲林·盐酸盐的合成研究

4.4.1 cis-1S,4S-舍曲林·D-扁桃酸盐的水解

4.4.2 cis-1S,4S-舍曲林·盐酸盐的合成研究

4.4.3 较佳工艺条件下的验证实验

4.5 D-扁桃酸拆分cis-舍曲林盐酸盐的综合实验结果

4.6 拆分剂的回收

4.7 外消旋体性质的讨论

4.7.1 cis-舍曲林·盐酸盐的外消旋体性质

4.7.2 产物的表征

4.8 小结

5 萘酮拆分剂(1S)-10-巯基异冰片的合成研究

5.1 前言

5.2 实验部分

5.2.1 药品和主要实验仪器

5.2.2 实验方法

5.3 反应历程

5.3.1 氯化反应历程

5.3.2 还原反应历程

5.4 合成工艺的研究

5.4.1 D-樟脑磺酰氯的合成研究

5.4.2 D-巯基樟脑的合成研究

5.4.3 (1S)-10-巯基异冰片的合成研究

5.4.4 较佳工艺条件下的验证实验

5.5 产物结构表征

5.6 小结

6 结论

参考文献

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作者简介

致谢

发布时间: 2007-06-11

参考文献

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