论文摘要
目的：成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）属于酪氨酸激酶受体，目前已经发现的FGF的受体超家族共有5个成员。近年研究表明，FGFR1在肿瘤发生、发展中起着重要作用。虽然目前研究显示在部分乳腺癌细胞系中FGFR1过度表达，但对乳腺癌组织中FGFR1表达情况的临床研究目前仍较少。本研究采用免疫组织化学法了解FGFR1在我国乳腺癌患者中的表达情况，结合临床病理资料，探讨FGFR１与乳腺癌的发生发展、预后和临床病理学参数的关系及其在乳腺癌内分泌治疗耐药机制中的作用，以期找到揭示乳腺癌临床病理特征和预后的可靠分子指标，对乳腺癌预后的预测提供有益的帮助。方法：本研究收集河北省人民医院病理科2006年01月01日至2008年12月31日之间收治的有明确分子标记物结果（ER、PR、Her-2、GST-π、TOPO Ⅱα）及病理诊断的Ⅰ-Ⅲ期可手术的乳腺癌病例的石蜡切片，剔除初治即存在远处转移无法手术的病例，共得到53例手术患者资料，并选择正常乳腺组织20例作对照。采用免疫组化S-P法进行FGFR1测定。FGFR1阳性表达定位于细胞膜及胞浆内，随机选择10个视野，在高倍镜（×400）下每个视野数100个瘤细胞，阳性细胞数分为五级，0分：染色细胞<5%；1分：染色细胞5%-25%；2分：染色细胞25%-50%；3分：染色细胞50%-75%；4分：染色细胞>75%。染色强度分为四级，0分：为无色；1分：胞膜或胞浆内均匀分布浅黄色颗粒；2分：为深棕黄色；3分：为棕黑色，胞浆内或胞膜上呈粗大颗粒或块状棕褐色（染色强度需与背景着色相对比）。每份切片记分：染色细胞计数分数×染色强度分数，所得分数<4分为（-）判为阴性，≥4分判为阳性。ER和PR的阳性表达产物定位于细胞核，当＞10%的肿瘤表达激素受体标记，则认为该病例为ER、PR阳性表达。GST-π以细胞浆呈棕黄色着色颗粒为阳性细胞，TOPO Ⅱα以细胞核呈棕黄色着色颗粒为阳性细胞。阳性细胞数≤10%为阴性，＞10%为阳性。人表皮生长因子受体2（Her-2）的判定标准参照《乳腺癌Her-2检测指南》：luminalA型[即ER（+）和（或）PR（＋）、Her-2（-）]、LuminalB型[即ER（+）和（或）PR（＋）、Her-2（+）]、Her-2过表达型[即ER（-）、PR（-）、Her-2（+）]和Basal-like型[即ER（-）和或PR（-）、Her-2（-）]。对所有乳腺癌病例进行至少一次随访（电话随访、院内复查），以患者手术时间为研究起点，至2011年12月31日或至最后一次随访时间为终点。最后根据随访资料分析FGFR1与乳腺癌临床病理特征的关系，并进一步分析FGFR1与内分泌耐药及GST-π/TOPOⅡα相关耐药蛋白表达的相关性。将所有资料准确录入SPSS13.0统计包进行统计分析，对资料中计数资料采用χ2检验或Fisher’s确切概率法，等级资料采用非参数检验，两变量之间的关系采用Spearman等级相关分析，临床资料采用百分比、中位数或平均数进行统计描述，以P=0.05为检验水准。结果：1、乳腺癌组织中FGFR1表达量（37.74%）显著高于正常乳腺组织（10.00%）（P＜0.05）。2、FGFR１在ER阳性及ER阴性患者中表达量分别为36.11%和41.18%（P＞0.05）。FGFR1在PR阳性及PR阴性患者中的表达量分别为36.36%、40.00%（P＞0.05）。FGFR1在Her-2阳性及Her-2阴性乳腺癌者中的表达量分别为38.46%、37.50%（P＞0.05）。3、FGFR1在LuminalA型、LuminalB型中Her-2过表达型、Basal-like型的表达分别为38.71%、37.50%、40.00%、33.33%，FGFR1除了在Her-2型和Basal-like型及LuminalB型和Basal-like型间表达无统计学差异（非参数检验P＞0.05），其余各组间表达量均有差异（非参数检验P＜0.05）4、FGFR１在TOPOⅡα阳性及TOPOⅡα阴性患者中表达量分别为48.15%、30.77%（P＞0.05）；FGFR１在GST-π阳性及GST-π阴性患者中表达量分别为63.64%、10.53%（P＜0.05）。而进一步的Spearman等级相关分析结果示FGFR1与GST-π表达呈正相关（r=0.543，P＜0.05）。5、FGFR1与内分泌耐药呈正相关（r=0.38，P＜0.05）。6、FGFR1在淋巴结转移阳性及阴性患者中表达量分别为52.17%、21.43%（P＜0.05）。FGFR１在肿瘤≤3cm及＞3cm的患者中表达量分别为38.23%、36.84%（P＞0.05）。FGFR１在年龄＜50岁及≥50岁的患者中的表达量分别为34.78%、40.00%（P＞0.05）。7、FGFR1在乳腺癌TNM分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期中的阳性表达量分别为8.3%（1/12）、41.4%（12/30）、55.6%（5/9），FGFR1的表达量在Ⅰ期和Ⅲ期、Ⅱ期和Ⅲ期、Ⅰ期和Ⅱ期间差异均有统计学意义（非参数检验P＜0.05）。8、在乳腺癌病理学分级Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级中FGFR1的阳性表达情况分别为3/11、8/22、2/5，FGFR1表达率在浸润性乳腺癌Ⅰ级和Ⅱ级、Ⅱ级和Ⅲ级、Ⅰ级Ⅲ级中差异有统计学意义（非参数检验P＜0.05）。9、FGFR1在导管癌、浸润性小叶癌、浸润性特殊癌、髓样癌、混合癌中的阳性表达分别为41.94%（13/31）、45.94%（5/11）、2/3、0/5、0/3，除了浸润性小叶癌和髓样癌、浸润性特殊癌和混合癌间差异无统计学意义（P＞0.05）外，其余各组织学类型间差异均有统计学意义（非参数检验P＜0.05）。结论：1、FGFR1的表达率与乳腺癌病理类型、组织学分级及淋巴结转移均有关，而与肿瘤大小、年龄无关。随组织学分级的升高FGFR1表达率降低，在低分化乳腺癌中表达率显著高于高分化患者；FGFR1表达率在淋巴结阳性者高于阴性者。FGFR1的高表达可能与乳腺癌的恶性生物学行为密切相关，可能提示预后不良。2、FGFR1与ER、PR及Her-2无关，但在各分子亚型中均存在过表达。3、FGFR1与内分泌治疗耐药及GST-π表达呈正相关，而与TOPOⅡα无关，FGFR1可能参与乳腺癌耐药发生，在乳腺癌耐药机制的中发挥一定的作用。