可溶性1，5-苯并硫氮杂卓类化合物的合成及其抑菌活性的研究

论文摘要

1,5-苯并硫氮杂卓是一类具有重要的药理活性和生理活性的杂环化合物,它的某些衍生物已经作为抗焦虑药物、催眠药物和心血管药物应用于临床,因此对其独特的化学结构和特殊的生理活性的研究一直得到人们的广泛关注。一个具有某种生物活性的化合物要成为真正的药物,不仅与其生物活性有关,还与其各种物理化学性质有关。许多有生物活性的化合物,由于不具备优良的吸收、分布、代谢、消除等性质,而不能得到应用。作为一种药物要在生物体内有效的吸收分配,首先要有一定的水溶性和脂溶性,而且,由于抗菌药除口服以外常常以针剂或输液的方式给药,更要求药物有一定的水溶性。然而,目前有抑菌活性的1,5-苯并硫氮杂卓类化合物都难溶于水,由于其极性较差作为抑菌药物达到药效时用量较大。如果不用亲水基团对其进行化学修饰,该类化合物很难成为有实际应用价值的药物或其应用受到很大的限制。本课题组在该领域也有较为深入、系统的研究,并首次发现某些特殊结构的此类化合物有显著的生物活性且对真菌有较高的抑制作用,有较好的应用前景。本论文以不同取代基的苯为原料,经几步反应,得到了一系列新的酯基取代的1,5-苯并硫氮杂卓类化合物,并对反应机理进行了分析讨论。该系列七个未见报道的2-烷氧羰基-4-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓类化合物,用IR、1HNMR、MS及元素分析对其结构进行了表征。在此基础上,对产物水解得到了一系列可溶性的4-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓-2-甲酸钠类化合物,确定了其结构。对上述系列1,5-苯并硫氮杂卓产物做了体外抗菌活性的测试研究。该工作对于发现具有特殊功能和新的生理活性的杂卓类药物将有重要意义,其相关研究目前未见文献报道。本论文的主要工作包括:一、本论文以不同取代基的苯为原料,经几步反应,得到了一系列新的酯基取代的杂卓,并用红外光谱、核磁共振氢谱、质谱、元素分析等对其结构进行了表征。该合成反应从顺丁烯二酸酐出发,经Friede-Crafts酰基化反应、酯化反应和环加成反应等设计合成了七个全新的2-烷氧羰基-4-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓类化合物,并对各歩反应进行了深入的研究和探讨。二、在研究以不同取代基的苯为起始原料合成2-烷氧羰基-4-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓类化合物的基础上,以其为原料进行水解反应,得到一系列新的水溶性的4-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓-2-甲酸钠类化合物,并对其水解条件及产物的分离和纯化方法进行了详细的研究和探讨。对开发具有水溶性的杂卓类药物打下了基础。三、采用滤纸片的方法,对所合成的2-烷氧羰基-4-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓类化合物Ⅲ及4-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓-2-甲酸钠类化合物Ⅳ进行了体外抗菌活性的测试。研究实验表明:这两类化合物除了对大肠杆菌没有明显的抑制作用外,对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌都有较好的抑制作用,尤其对白色念珠菌抑制效果特别强。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 苯并杂卓的研究概况
• 1.2 1,5-苯并杂卓类化合物的合成研究进展
• 1.3 1,5-苯并杂卓类化合物的应用
• 1.4 冻干技术及其在药品生产中的应用
• 1.5 本论文的立体依据及研究内容
• 第二章 2-烷氧羰基-4-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓类化合物的合成与表征
• 2.1 引言
• 2.2 目标化合物的设计合成
• 2.2.1 γ-苯基-α, β-不饱和丁烯酮酸类化合物Ⅰ的合成
• 2.2.2 γ-苯基-α,β-不饱和丁烯酮酸酯类化合物Ⅱ的合成
• 2.2.3 2-烷氧羰基-4-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓类化合物Ⅲ的合成
• 2.3 目标化合物Ⅲ的表征
• 2.3.1 目标化合物Ⅲ的物理常数
• 2.3.2 红外光谱特征及分析
• 2.3.3 核磁共振氢谱特征及分析
• 2.3.4 元素分析
• 2.3.5 质谱特征及分析
• 2.4 反应机理的讨论
• 2.4.1 傅—克酰基化反应
• 2.4.2 酯化反应
• 2.4.3 邻氨基硫酚与α, β-不饱和酯的1,4 -加成反应
• 2.4.4 亚胺的生成
• 第三章 4-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓-2-甲酸钠类化合物的合成研究
• 3.1 引言
• 3.2 目标化合物Ⅳ的合成
• 3.2.1 目标化合物Ⅳ的合成反应方程式
• 3.2.2 目标化合物Ⅳ的合成反应条件讨论
• 3.2.3 目标化合物Ⅳ的分离和提纯
• 3.3 目标化合物Ⅳ的表征
• 第四章 抗菌活性的测定
• 4.1 引言
• 4.1.1 药物的体外抗菌测试方法
• 4.1.2 影响抗菌试验的因素
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 实验材料
• 4.2.2 实验方法
• 4.2.3 实验结果
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 抑菌活性分析
• 4.3.2 结构与活性关系分析
• 第五章 实验部分
• 5.1 仪器与试剂
• 5.1.1 主要仪器
• 5.1.2 试剂
• 5.2 反应底物的合成
• 5.2.1 γ-苯基-α, β-不饱和丁烯酮酸类化合物Ⅰ的合成
• 5.2.2 γ-苯基-α, β-不饱和丁烯酮酸酯类化合物Ⅱ的合成
• 5.3 目标化合物的合成
• 5.3.1 2-烷氧羰基-4-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓类化合物Ⅲ的合成
• 5.3.2 4-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓-2-甲酸钠盐类化合物Ⅳ的合成
• 结论
• 参考文献
• 致谢