（南京市秦淮区中医医院210006）
摘要：目的：评价消抗合剂与阿司匹林联合治疗抗心磷脂抗体阳性免疫性不孕症的疗效，探讨其临床适用性。方法：92例纳入标准的患者采用随机对照方法进行分组，对照组服用阿司匹林，治疗组在对照组的治疗基础上联合消抗合剂治疗，服用1-2疗程观察2组的抗体转阴率、妊娠率和总有效率。结果：对照组抗体转阴的患者有24例，治疗组有明显改善，有32例患者抗体转阴；其中，治疗抗体转阴并妊娠的患者有26例明显高于对照组16例；且治疗组总有效率69.57%明显优于对照组52.17%（P<0.05）。结论：消抗合剂与阿司匹林联合治疗抗心磷脂抗体阳性免疫性不孕症的疗效显著，有效的消除患者的抗体，提高妊娠率，值得在临床推广使用。
关键词不孕症；免疫性不孕症；抗心磷脂抗体；消抗合剂；阿司匹林；中西医治疗
引言
自1922年Meacker教授首次提出“免疫性不孕”概念，免疫性不孕症引起广泛的关注。根据WHO组织报道，免疫不孕症的患者逐年上升，已占我国不孕症患者的10%—30%，其治疗仍是个难点、热点。国内外学者专家们对其发病的机制仍有争议，但基本上认为是血清免疫性不孕抗体[1,2]是引起不孕的重要的免疫因素，致病抗体主要为：抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗心磷脂抗体、抗透明带抗体等[3]。其中，抗心磷脂抗体阳性（AcAb）是免疫性不孕的常见原因之一。
胥受天——江苏省名中医，南京市秦淮区中医院名誉院长，从事中西医结合妇科临床、科研工作数十余载，善治男女不孕（育）症，尤其对免疫性不孕经验丰富，故创立经验方消抗合剂（本院自制制剂），沿用至今，疗效显著。胥老认为，免疫性不孕以肾虚为本，湿热、淤血为标，采用滋补肝肾、活血化瘀等多味中药治疗免疫性不孕，调节患者机体的免疫功能。本研究探讨联合给予消抗合剂和阿司匹林治疗AcAb阳性免疫性不孕，观察患者治疗后的临床疗效与安全性，为临床治疗提供依据。
1资料与方法
1.1诊断标准
２组患者在药物治疗期间均采用避孕套避孕。西医诊断标准[4]。（1）不孕期超过3年；（2）除外导致不孕的其他原因；（3）可靠的检测方法证实体内存在抗生育抗体；（4）体外实验证实抗生育免疫干扰人精卵结合。上述四项标准中同时满足前3项可做出免疫性不孕症的临床诊断，同时满足四项则可肯定临床诊断。中医诊断标准[5]。参照《中药新药临床研究指导原则》（试行)[6]及罗颂平主编《中医妇科学》[7]中相关标准拟定。夫妇同居3年、有正常性生活、未避孕而从未妊娠者；或曾有过妊娠而后未避孕年未受孕者，称为“不孕症”。
1.2病例纳入标准
（1）年龄21—49岁,丈夫生殖功能基本正常者；
（2）符含上述西医诊断标准、中医诊断标准的患者;
1.3一般资料
本研究采取随机对照分组方法，筛选2017年1月至2017年12月南京市秦淮区中医院门诊妇科接受治疗西医诊断为抗心磷脂抗体（AcAb）阳性的免疫性不孕症，中医诊断为肾虚证的女性患者92例为研究对象，随机分成对照组和治疗组。其中，对照组的患者年龄24—42岁，平均年龄28.61±3.58岁，病程3—12年，平均病程4.22±1.74年；治疗组的患者年龄23—41岁，平均年龄27.89±3.80岁，病程3—11年，平均病程4.11±1.79年。两组患者在年龄、病程等方面比较差异不明显，无统计学意义。（P＞0.05）结果见表1。
1.4治疗方法
确诊为AcAb阳性免疫性不孕的肾虚证患者治疗方法均采取药物治疗。对照组：口服阿司匹林肠溶片（规格25mg，石家庄康力药业有限公司，国药准字H13024364），口服，25mg/次，3次/d，连续治疗4个星期，观察并记录症状变化。治疗组：患者在对照组的基础上联合消抗合剂（本院制剂，苏药制字Z04000854，执行标准JSZBZ200916202，规格250ml/瓶）进行治疗。消抗合剂主要成分：黄芪20g，赤芍10g，菟丝子10g，沙苑子10g，枸杞子15g，淫羊藿10g，桃仁10g，益智仁10g，鹿角霜10g，丹参15g，当归10g。口服，30ml/次，2次/d。1个月为一疗程，共观察2个疗程后，每个疗程结束后复查血清抗体，转阴者不需再进行治疗，停药观察，指导患者怀孕，随访半年，了解妊娠情况。第2疗程结束，所有患者均停药，随访半年，统计妊娠成功率。治疗组及对照组服药期间严格应用避孕套避孕。
1.5观察指标
血清抗心磷脂抗体（血清AcAb）。抗心磷脂抗体检验测试剂盒（酶联免疫法）试剂盒由北京贝尔生物有限公司（许可证编号：京食药监械生产许可证20060107号）提供。
1.6疗效判定标准
参照《中医新药临床研究指导原则》[6]拟定，（1）显效：抗体转阴，和或半年内受孕；（2）有效：虽未受孕，但相关阳性抗体转阴；（3）无效：相关抗体仍呈阳性，且未受孕。总有效率=显效率+有效率。
1.7统计学方法
采用SPSS22.0统计软件进行统计学分析，计数资料采用χ２检验；计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两两比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1两组抗体转阴状况
治疗1-2疗程后，对照组46例患者，其中转阴的患者有24例，转阴率为52.17%，治疗组的转阴患者有32例，转阴率高达69.57%，P＜0.05。可见消抗合剂对于AcAb抗体阳性的转阴效果作用显著，结果见表2。
2.2两组妊娠状况比较
对停药半年内妊娠患者进行追踪随访，对照组的妊娠率为66.67%，治疗组的妊娠率为81.25%，P＜0.05。说明，消抗合剂对于提高妊娠率，改善妊娠成功率均有较为显著的疗效。结果见表3。
2.3两组疗效比较
治疗组的总有效率为69.57%，治疗组疗效明显优于对照组的总有效率52.17%。P＜0.05，差别有显著意义。结果见表4。
3、讨论
抗心磷脂抗体是人体自身的一种免疫性抗体，其产生多见于组织炎症损害及粘连后。正常情况下，位于细胞膜脂质双层的内层中带有负电荷的心磷脂不被免疫系统识别；如若由于某些原因（如人工流产术、宫内取上环等宫腔操作后的感染等）导致子宫内膜血管受损或感染后，心磷脂抗原显露，从而激活机体免疫系统产生AcAb，直接造成血管内皮细胞损伤[8]，激活血小板促进凝血，加剧血栓形成，影响内膜及胎盘的功能，导致女性不孕[9]。免疫性不孕的治疗原则，治疗原发病，消除血中抗体产生。
临床上使用抗凝药物阿司匹林。阿司匹林是一类典型的非甾体抗炎解热药，小剂量的阿司匹林增加子宫内膜血流供应，提高子宫内膜的厚度。阿司匹林作用于血管内皮磷脂，抑制花生四烯酸的释放，使COX活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板COX，减少血小板中血栓素A2（TXA2）的生成，影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用，减少血栓形成。
中医认为肾主生殖，乃孕育之本；肾藏精，精生髓，骨髓是免疫系统的中枢器官[10]，为免疫活性细胞分化、成熟提供微环境，在免疫应答和免疫调节中起重要作用。在阴阳平衡理论中，肾寓阴阳，为阴阳之根，维持机体正常的生理平衡，与免疫自稳相吻合。因此，在中医理论中肾为免疫之本，生殖与免疫同为肾脏所立，免疫性不孕主要责之于肾。采用辩证与辨病相结合，运用以肾虚为本，淤血湿热为标的消抗合剂。
本方由黄芪、赤芍、菟丝子、沙苑子、枸杞子、淫羊藿、桃仁、益智仁、鹿角霜、丹参、当归共十一味组成。方中黄芪、丹参具有补肾益气；菟丝子、枸杞子、沙苑子、益智仁具有滋阴壮阳、滋补肝肾；当归，赤芍、桃仁具有活血化瘀、凉血消痈；此外，鹿角霜、仙灵脾具有补肝肾、益精血的作用。现代药理学、免疫学对中药作用机制发现：
黄芪中的黄芪多糖对免疫有双向调节作用，既可以恢复免疫低下，又可以抑制免疫亢进，促进巨噬细胞的吞噬功能[11]。
赤芍中的赤芍总苷可显著降低血小板聚集和红细胞聚集，增强红细胞变形能力，降低全血黏度，减少血栓的生成，有活血化瘀功效[12]。
在徐何方等[13]研究中，取健康SD雄性老鼠肌肉注射氢化可的松琥珀酸钠生理盐水溶液造模，菟丝子提取物灌胃进行治疗后，大鼠胸腺和脾脏指数显著提高，同时增加肾阳虚大鼠巨噬细胞的吞噬功能，对特异性免疫和非特异性免疫均有增强作用。
沙苑子在对荷瘤小鼠的实验中能显著提高巨噬细胞吞噬功能和淋巴细胞转化能力，增强小鼠的非特异性免疫功能，来发挥抗肿瘤作用[14]。
淫羊藿中的淫羊藿黄酮可促进淋巴细胞增殖和血清抗体，淫羊藿多糖能刺激细胞的免疫反应[15]。
有研究表明[16]，桃仁提取物可以上调急性胰腺炎大鼠肠道CD4+/CD8+和外周淋巴细胞总数，显著改善体液免疫功能，兼有抑制炎症产生的作用。
在丹参主要成分隐丹参酮的研究中[17]，隐丹参酮对大鼠具有双向免疫调节的作用，并使胶原性关节炎大鼠异常的免疫功能得到一定程度的改善，有效降低抗心磷脂抗体大鼠血清中ACA，改善血液流变，抑制血小板功能和抗血栓形成具有抗炎及增强机体免疫作用。
当归可以改善血液循环、有抗血栓生成及改善血液流变学的作用兼有抗炎作用[18]。
枸杞子中的枸杞多糖以及益智仁中的益智仁多糖均有较好的刺激淋巴细胞增殖的能力，提高巨噬细胞的吞噬功能[19、20]。
鹿角霜可以显著改善恶性肿瘤白细胞减少，体内白细胞数量增多[21]。消抗合剂抑制和消除机体抗体，达到阴阳平衡，使其免疫系统恢复正常。
本研究通过对92例AcAb免疫性不孕患者进行1-2个疗程的分组治疗，对照组口服阿司匹林，治疗组服用阿司匹林和消抗合剂，两组患者的病情在治疗后均有改善。结果显示，治疗组抗心磷脂抗体阳性转阴性有32例，转阴率达69.57%；而对照组仅为24例，转阴率52.17%，经χ２检验，两组的转阴率有显著性差异（P＜0.05），说明治疗组的临床综合疗效优于对照组。进一步对其中抗体转阴的患者妊娠成功率追踪统计，结果显示，治疗组显效有26例，高于对照组的16例，两者比较有显著性差异（P＜0.05），中西医联合用药能有效消除患者的ACA并提高患者的妊娠率。
4、总结
综上所述，消抗合剂和阿司匹林联合治疗抗心磷脂抗体阳性免疫性不孕症的临床疗效显著，提高了治愈率和妊娠率，进一步证实消抗合剂治疗抗心磷脂抗体阳性免疫性不孕的效果，临床上值得推广应用。
参考文献
［1］马莉，马芳芳,王厚照,等.厦门地区女性不孕患者860例免疫性不孕抗体检测结果分析[J].临床军医杂志，2013，41(8):829-830．
［2］张艳.五种血清免疫性不孕抗体检测在女性不孕诊断中的应用价值[J].解放军医药杂志，2012,24（8）:57-59.
［3］邬元曦，吴克明.免疫性不孕发病机制研究进展[J]．辽宁中医药大学学报，2010，12（2）：111-113.
［4］丰有吉，沈铿.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社,2010:394.
［5］国家中医药管理局发布.中医病症诊断疗效标准[M].南京大学出版社,1995:251.
［6］中药新药临床研究指导原则试行(第1版)[M].中国医药科技出版社,2002:284.
［7］马宝璋主编.全国普通高等教育中医药类精编教材·中医妇科学(第1版)[M].上海科学技术出版社,2006:222-224
［8］FishmanP,Falach-VaknineE,ZigelmanR,etal.Preventionoffetallossinexperimentalantiphospholipidsyrdromebyinvivoadministrationofrecombinantinterleukin-3[J].JClinInvest,1993,91(4):1834-1837.
［9］徐增祥,史常旭主编.现代妇产科治疗学[M].人民军医山版社,2002:279.
［10］沈自尹主编.中医理论现代研究,江苏科技出版社,1988,132.
［11］史晶晶,时博,苗明三.黄芪多糖对环磷酰胺致免疫抑制小鼠免疫功能的影响[J].中医学报,2016,31(02):243-246.
［12］孙良杏,孙英莲,王英军,许荔新,王春林.赤芍总苷对急性血瘀大鼠血液流变学及血栓的影响[J].中国中医药现代远程教育,2013,11(03):159-160.
［13］徐何方,杨颂,李莎莎,李亭亭,徐新房,李向日.菟丝子醇提物对肾阳虚证模型大鼠免疫功能的影响[J].中药材,2015,38(10):2163-2165.
［14］韦翠萍,汤琪云,梁中琴,顾振纶.沙苑子黄酮抗肝癌生长作用及对免疫功能的影响[J].肿瘤,2009,29(12):1112-1115.
［15］范曾丽,权秋梅.淫羊藿的药理研究进展[J].安徽农业科学,2012,40(17):9264-9266+9302.
［16］兰涛,李志娟,付立平,赵江桥,陈辉.不同剂量桃仁提取物对急性胰腺炎大鼠肠道黏膜屏障功能及免疫功能的作用[J].中国免疫学杂志,2015,31(03):339-343+353.
［17］张雷,郑芙林,李珊珊,贾晓益,魏伟.隐丹参酮对淋巴细胞增殖反应的影响[J].时珍国医国药,2010,21(01):92-93.
［18］陈慧珍.当归的研究进展[J].海峡药学,2008,20（8）：83-85
［19］孙晓雨,崔子寅,张明亮,孙长江,佟春玉,冯新,顾敬敏,雷连成,韩文瑜.枸杞多糖和茯苓多糖对免疫抑制小鼠免疫增强及对肠道黏膜的免疫调节作用[J].中国兽医学报,2015,35(03):450-455.
［20］徐俊驹,谭宁华,曾广智,韩洪金,黄火强,嵇长久,朱梅菊,张玉梅.益智仁化学成分的研究[J].中国中药杂志,2009,34(08):990-993.
［21］陈腊霞,王燕燕,孙伟光,许鑫.复方鹿角霜对胶原诱导性关节炎模型小鼠抗炎作用研究[J].医药导报,2014,33(08):988-991.