苯基烷胺类致幻剂及二芳基取代吡咯酮类5-HT2C抑制剂的定量构效关系研究

论文摘要

定量结构活性关系在国际上是一个相当活跃的研究领域，是农业化学、环境化学、药物化学中的一个前沿课题。尤其是在环境毒理学评价以及计算机辅助药物设计领域定量构效关系研究引起了人们越来越多的注意，并得到了广泛的应用。本论文主要采用神经网络方法，支持向量机方法，比较分子场分析法和比较分子相似性指数法等分别对苯烷基胺类致幻剂和二芳基取代吡咯酮类5-HT2C抑制剂进行了研究。找到了对活性有重要影响的结构因素，这对于结构修饰和发现具有活性的新药物具有重要的指导意义。本论文的第一章主要对定量构效关系研究方法、进展及其应用等进行了综述。本论文第二、第三章利用量子化学参数结合分子拓扑指数以及疏水性参数等研究了88个苯基烷胺类致幻剂的定量构效关系。借助多元逐步回归方法选择出其中对活性有重要影响的七个参数分别代表分子的轨道能量，原子电荷，分子支化度以及疏水性等特征。分别采用多元线性回归（MLR），广义回归神经网络（GRNN）以及支持向量机回归（SVR）等建立了88个苯基烷胺类化合物致幻活性的线性和非线性模型。结果表明由神经网络和支持向量机回归建立的模型要远远优于多元线性回归模型，其中，支持向量机回归对于预测集的预测结果要比广义回归神经网络法得到的结果好。这显示出支持向量机比神经网络方法具有更好的泛化能力。论文的第四章采用三维定量构效关系中常用的比较分子场分析法对90个苯基脘胺类致幻剂进行了三维定量构效关系研究，对两种不同的低能量构象分别建立了模型。构象Ⅰ中，氨基靠近苯环的6位呈扭曲构型。构象Ⅱ中，氨基与苯环呈反式构象。由这两种构象均得到了令人满意的模型。通过比较发现其中能量相对较低的构象Ⅰ所建立的模型比构象Ⅱ的要好。这可能暗示出当这类物质与受体相互作用时主要采取这种构象。本章讨论了在对建模具有重要影响的各个参数。三维等高图显示出立体场和静电场对这类化合物的致幻活性均有重要影响。立体场和静电场贡献分别为0.450和0.550。这对于研究该类致幻剂的作用机理和发现潜在致幻活性的化合物具有重要意义。论文的第五章对34个二芳基取代的吡咯酮类5-HT2C拮抗剂分别采用了比较分子力场分析法和比较分子相似性指数分析法进行了三维定量构效关系分析。对于比较分子场分析法，仅采用立体场和静电场得到的模型效果很差，当在同时考虑了疏水场的作用后得到了比较好的结果。建立的模型最佳主成分数为6，相应的q2和R2分别为0.563和0.924，预测的标准偏差为0.229。对于比较分子相似性指数分析法，同样由立体场、静电场以及疏水场三种场建立的模型最好，模型最佳主成分数为6，q2和R2分别为0.571和0.929，预测的标准偏差为0.225。立体场、静电场以及疏水场的贡献分别0.114、0.422和0.463。是由此可以看出，影响此类抑制剂活性的主要由静电场、疏水场和立体场三种因素，从各自的贡献来看，疏水场在此类配体和5-HT2C受体的相互作用中发挥着尤为重要的作用。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 目录
• 第一章 绪论
• 1.1 定量构效关系发展简介
• 1.2 二维定量构效关系研究
• 1.2.1 Hansch法
• 1.2.2 Free-Wilson法
• 1.2.3 分子连接性指数法
• 1.3 三维定量构效关系研究
• 1.3.1 距离几何法
• 1.3.2 分子形状分析
• 1.3.3 比较分子场分析
• 1.3.4 比较分子相似性指数分析
• 1.3.5 虚拟受体方法
• 1.4 定量构效关系中的分子结构参数
• 1.4.1 经验参数
• 1.4.2 拓扑参数
• 1.4.3 量子化学参数
• 1.5 QSAR研究中的参数选择方法
• 1.5.1 逐步回归法
• 1.5.2 变量最优子集回归
• 1.5.3 遗传算法
• 1.6 QSAR研究中的建模方法
• 1.6.1 多元线性回归（Multiple Linear Regression,MLR）
• 1.6.2 主成分回归（Principal Component Regression）
• 1.6.3 偏最小二乘法（Partial Least Square,PLS）
• 1.6.4 人工神经网络（Artificial Neural Network,ANN）
• 1.6.5 支持向量机回归（Support Vector Regression）
• 1.7 定量构效关系研究的应用
• 1.7.1 计算机辅助药物设计领域
• 1.7.2 环境毒理学评价
• 1.8 结语与展望
• 参考文献
• 第二章 神经网络法研究苯基烷胺类致幻剂的定量构效关系
• 2.1 引言
• 2.2 方法与数据
• 2.2.1 GRNN原理
• 2.2.2 化合物活性数据
• 2.2.3 参数计算与选择
• 2.2.4 多元线性回归模型
• 2.2.5 神经网络建模
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 散布常数对结果的影响
• 2.3.2 结果
• 2.4 结论
• 参考文献:
• 第三章 支持向量机方法用于苯基烷胺类致幻活性的QSAR研究
• 3.1 引言
• 3.2 方法与数据
• 3.2.1 SVM原理
• 3.2.2 化合物活性数据
• 3.3 参数选择与计算
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 SVM参数的优化
• 3.4.2 结果
• 3.4.3 三种方法对比
• 3.5 结论
• 参考文献:
• 第四章 比较分子场分析法研究苯基烷胺类致幻剂的三维定量构效关系
• 4.1 引言
• 4.2 方法与数据
• 4.2.1 化合物活性数据
• 4.2.2 分子结构的构建与叠合
• 4.2.3 CoMFA分析
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 构象对结果的影响
• 4.3.2 步长的选择
• 4.3.4 不同的电荷计算方法
• 4.3.5 CoMFA结果
• 4.4 CoMFA等高图分析
• 4.5 结论
• 参考文献:
• 2C抑制剂的三维定量构效关系研究'>第五章 二芳基吡咯酮类5-HT_2C抑制剂的三维定量构效关系研究
• 5.1 引言
• 5.2 方法与数据
• 5.2.1 活性数据
• 5.2.2 方法简介
• 5.2.3 分子构建与优化
• 5.2.4 分子叠合
• 5.2.5 3D-QSAR分析
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 不同的衰减因子对结果的影响
• 5.3.2 不同的步长取值对结果的影响
• 5.3.3 不同的电荷计算方法对结果的影响
• 5.3.4 不同的场组合对结果的影响
• 5.3.5 结果
• 5.3.6 三维等高图分析
• 5.4 结论
• 参考文献:
• 攻读硕士学位期间发表及待发表的论文
• 致谢