过渡金属桥联多核配合物的合成、结构及生物活性研究

论文摘要

从20世纪80年代起,无机药物成为在世界范围内倍受关注的抗肿瘤药物研究开发的新方向之一,引起了各国政府和学术界的高度重视。寻找结构新颖、高效低毒的抗肿瘤功能配合物也成为配位化学和药物化学领域最富有挑战性的课题之一。本论文从设计、合成具有抗肿瘤活性的过渡金属桥联多核配合物出发,围绕草酰胺和十钒酸这两类化合物的合成、结构以及它们与DNA之间的相互作用、对SH-SY5Y神经细胞的保护作用、对拓扑异构酶I的抑制活性等方面进行了比较系统的研究。主要包括以下两个方面的工作:1.化合物合成方面:从分子设计出发,以两种对称式草酰胺配体N,N’-双（N-羟乙基氨丙基）草酰胺（H2heap）、N,N’-双（N-羟乙基氨乙基）草酰胺（H2heae）和两种不对称式草酰胺N-（2-羧基苯氨基）-N’-（2-氨乙基）草酰胺（H3oxbe）、N-（2-羧基苯氨基）-N’-（2-氨丙基）草酰胺（H3oxbme）为构筑元件,辅以其它端基配体,通过调控金属离子和抗衡阴离子种类、溶液pH值等,定向合成了一个配体高氯酸盐（H4heap）（ClO4）2 （1）,七个草酰胺双核配合物[Cu2（heap）]（ClO4）2·2H2O （2）、Cu2（heap）（NO3）2 （3）、Cu2（heap）Cl2 （4）、Cu4（heap）2（SO4）2（CH3OH）2 （5）、[Ni2（heap）（H2O）4]Cl2 （6）、[Cu2（heae）（bpy）2]（ClO4）2 （7）和[Cu2（heae）（phen）2]（ClO4）2 （8）,四个草酰胺三核配合物Cu[Cu（oxbe）（H2O）2]2 （9）、Zn（CH3OH）（H2O）[Cu（oxbe）]2·H2O （10）、Mn（H2O）2 [Cu（oxbe）]2·2H2O （11）和Mn（H2O）2[Cu（oxbme）]2·2H2O （12）,两个一维聚合物{Cu[Cu（oxbme）（H2O）]2}n （13）和[Cu（oxbe）Cu（dmen）]n·（ClO4）n （14）,一个含四钒酸阴离子的草酰胺化合物[Cu（oxbme）Cu（tmen）（H2O）]4V4O12·16H2O （15）;另外,用草酸钒氧做反应原料,合成了五个十钒酸与有机二胺簇合物（H2tmen）3V10O28·6H2O （16）、（H2dmen）3V10O28·5H2O （17）、（H2en）3V10O28·2H2O （18）、（H2dmpn）3V10O28·6H2O （19）和（H2pn）3V10O28·5.5H2O （20）。运用元素分析、红外光谱、单晶X-ray衍射等手段对这些化合物进行了结构表征,研究了氢键、π?π堆积对超分子结构的影响。2.生物活性研究方面:（1）用紫外-可见光谱法、荧光光谱法、电化学分析法和粘度法,研究了上述草酰胺多核金属配合物与鲱鱼精DNA （HS-DNA）的相互作用模式及强度,探讨了其构效关系,结果表明:H2heap双核铜配合物与DNA以静电模式结合;含bpy和phen端基配体的H2heae双核配合物分别主要以静电和插入模式与DNA作用,含phen端基配体的配合物（8）作用强度更大一些;四个三核配合物与DNA作用时均存在插入模式,其中Cu?Mn?Cu配合物（11）与DNA之间的作用最强;中性的一维链状聚合物（13）与DNA以沟槽方式作用,带正电荷的一维链状聚合物（14）与DNA以插入方式作用,含四钒酸阴离子的草酰胺配合物（15）与DNA也以插入方式作用。（2）利用谷氨酸或氯化钾致SH-SY5Y损伤模型,考察了十钒酸与有机二胺簇合物（16）-（20）的神经细胞体外筛选活性,研究表明:化合物（20）具有保护KCl致SH-SY5Y细胞损伤的作用,其他化合物对Glu、KCl致SH-SY5Y细胞损伤无明显影响。（3）用DNA松弛实验研究了化合物（2）-（20）的Topo I抑制活性,在100μM浓度下,化合物（2）、（4）、（7）、（8）、（10）、（15）和（18）对Topo I有抑制作用,并且化合物（2）的IC50为8.6±1.2μM,低于羟基喜树碱的IC50 （21.8±3.6μM）。（4）用MTT法研究了化合物对肿瘤细胞MCF-7、SF-268、NCI-H460的抑制作用,在100μM浓度下,化合物（7）-（12）、（15）-（20）对这三种肿瘤细胞平均抑制率均超过100%;用SRB法研究了化合物对肿瘤细胞A549和SMMC-7721的抑制作用,化合物（7）-（12）的IC50均在150μM以下。上述研究丰富了草酰胺和十钒酸类化合物的内容,在分子水平和细胞水平上综合评价了核种数量和种类、端基配体、桥联配体、外界阴离子对化合物活性的影响,为有目地地设计、合成具有抗肿瘤活性的新型非铂金属配合物、深入研究其构效关系提供了参考信息。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 第一节 选题背景与研究意义
• 第二节 本论文的主要研究内容
• 参考文献
• 第二章 N,N'-双（N-羟乙基氨丙基）草酰胺H2heap 桥联化合物的合成、表征及与DNA 相互作用研究
• 第一节 N,N'-双（N-羟乙基氨丙基）草酰胺H2heap桥联化合物的合成与表征
• 第二节 N,N'-双（N-羟乙基氨丙基）草酰胺桥联配合物与 DNA 相互作用研究
• 本章小结
• 参考文献
• 第三章 N,N'-双（N-羟乙基氨乙基）草酰胺H2heae 桥联配合物的合成、表征及与DNA 相互作用研究
• 第一节 N,N'-双（N-羟乙基氨乙基）草酰胺H2heae桥联配合物的合成与表征
• 第二节 N,N'-双（N-羟乙基氨乙基）草酰胺桥联配合物与 DNA 相互作用研究
• 本章小结
• 参考文献
• 第四章 N-（2-羧基苯氨基）-N'-（2-氨乙基）草酰胺（H30xbe）和 N-（2-羧基苯氨基）-N'-（2-氨丙基）草酰胺（H30xbme）三核桥联配合物的合成、表征及与DNA相互作用研究
• 第一节 N-（2-羧基苯氨基）-N'-（2-氨乙基）草酰胺（H30xbe）和 N-（2-羧基苯氨基）-N'-（2-氨丙基）草酰胺（H30xbme）三核桥联配合物的合成与表征
• 第二节 N-（2-羧基苯氨基）-N'-（2-氨乙基）草酰胺（H30xbe）和 N-（2-羧基苯氨基）-N'-（2-氨丙基）草酰胺（H30xbme）三核桥联配合物与DNA 相互作用研究
• 本章小结
• 参考文献
• 第五章 N-（2-羧基苯氨基）-N'-（2-氨乙基）草酰胺（H30xbe）、N-（2-羧基苯氨基）-N'-（2-氨丙基）草酰胺（H30xbme）桥联一维聚合物和含四钒酸阴离子的草酰胺化合物的合成、表征及与 DNA 相互作用研究
• 第一节 H30xbe、H30xbme 桥联一维聚合物和含四钒酸阴离子的草酰胺化合物的合成与表征
• 第二节 H30xbe、H30xbme 桥联一维聚合物和含四钒酸阴离子的草酰胺化合物与DNA 相互作用研究
• 本章小结
• 第六章 十钒酸与有机二胺簇合物的合成、表征及神经细胞体外筛选活性研究
• 第一节 十钒酸与有机二胺簇合物的合成和表征
• 第二节 十钒酸与有机二胺簇合物的神经细胞体外筛选活性研究
• 本章小结
• 参考文献
• 第七章 桥联多核金属配合物的抗肿瘤活性研究
• 本章小结
• 参考文献
• 结论与创新
• 附录
• 致谢
• 发表的学术论文