论文摘要
目的:观察TIMP-1短发夹式RNA（TIMP-1shRNA）及来氟米特（leflunomide,LEF）对糖尿病肾病大鼠肾间质纤维化的影响方法:将雄性Wistar大鼠120只随机分为6组:正常对照组（N组）、糖尿病组（DM组）、糖尿病TIMP-1shRNA转染组（DM-RNAi组）、糖尿病HKshRNA转染组（DM-VE组）、糖尿病来氟米特治疗组（DM-LEF组）、糖尿病羧甲基纤维素组（DM-CMC组）。观察各组大鼠肾功能变化;PAS染色观察大鼠肾间质病理形态改变;RT-PCR方法检测大鼠肾组织中TIMP-1、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、TGF-β1、Fractalkine和RANTES mRNA各时间点基因水平的变化;Western Blot方法检测大鼠肾组织中TIMP-1、MMP-2、MMP-9、TGF-β1、MCP-1、ICAM-1、Fractalkine各组蛋白水平的变化,以及免疫组化检测大鼠肾脏FN、TIMP-1、MMP-2、NF-κB、TGF-β1、MCP-1、α-SMA的表达。结果:随时间延长,糖尿病大鼠的肾脏功能逐渐受累,DM组尿蛋白/尿肌酐,血肌酐,血尿素氮以及相对肾重（KW/BW）与N组比较均显著升高（P<0.05）,DM-RNAi组,DM-LEF组与DM组比较表达下调（P<0.05）。肾组织病理PAS染色可见DM组肾脏呈进行性肾间质纤维化改变,包括肾小管的萎缩、扩张、炎细胞浸润等;而DM-RNAi组和DM-LEF组肾组织病变明显减轻。基因水平检测TIMP-1在10、12、14、16周表达,随时间延长,与N组比较DM组表达升高（P<0.05）,DM-RNAi组和DM-LEF组抑制TIMP-1表达（P<0.05）。RT-PCR检测MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、TGF-β1、Fractalkine和RANTES mRNA的表达,可见DM组表达升高（P<0.05）,DM-RNAi组和DM-LEF组表达下调（P<0.05）。同时,TIMP-1蛋白表达与基因水平表达一致;DM组MMP-2、MMP-9随时间延长蛋白表达降低（P<0.05）,而DM-RNAi组和DM-LEF组表达上调（P<0.05）;DM组TGF-β1、MCP-1、ICAM-1、Fractalkine表达升高（P<0.05）,DM-RNAi组和DM-LEF组表达下调（P<0.05）。免疫组化示DM组TIMP-1、FN、α-SMA、NF-κB、TGF-β1、MCP-1阳性染色表达面积增多（P<0.05）,DM-RNAi组和DM-LEF组明显比DM组减少（P<0.05）。结论:1.TIMP-1在糖尿病肾病大鼠肾脏中的高表达对糖尿病肾病间质纤维化的发生发展起到重要作用。2.TIMP-1shRNA在基因水平阻断TIMP-1表达,促进细胞外基质（extracellular material ,ECM）降解增加改善肾间质纤维化;此外,TIMP-1shRNA可能通过抑制炎症反应改善肾小管间质损伤,对糖尿病大鼠肾脏起到保护作用。3.糖尿病肾病中来氟米特减轻间质炎症反应,抑制炎症因子表达,抑制肌成纤维细胞增殖,从而减轻肾间质纤维化。
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