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氟两相技术在替米沙坦中间体合成中的应用研究

2020-12-07阅读(732)

氟两相技术在替米沙坦中间体合成中的应用研究

论文摘要

替米沙坦是一种抗高血压新药。国内外有关替米沙坦的研究集中在药理药效研究等方面,对其及中间体的合成的研究报导较少。论文以3-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料,经还原、酯化、酰化、硝化、还原、闭环、水解、成环、烃基化和水解等十步反应,最终合成了替米沙坦。并将氟两相催化技术运用于酯化、硝化和缩合等单元反应。以3-甲基-4-硝基苯甲酸计,总得率为36.3%。用相应的稀土氯化物或氧化物和全氟辛基磺酸反应来制备RE（OPf）3 （RE=Sc,Y, La-Lu）,合成了部分过渡金属相应的全氟辛基磺酸盐（M（OPf）x, M= Ti-Zn, x=2,3,4,5）,并以DSC、ICP、IR和元素分析等手段对其进行了表征。研究了还原、酰化、水解和烃基化等过程反应。对温度、时间、催化剂用量、溶剂用量及进料摩尔比等工艺条件进行了研究,确定了各步反应的最佳工艺。以RE（OPf）3为催化剂,并选取全氟己烷(C6F14)、全氟甲苯（C7F8）、全氟甲基环己烷(C7F14)、全氟辛烷(C8F18)、1-溴代全氟辛烷(C8F17Br)和全氟萘烷(C10F18)为全氟溶剂,对酯化反应、硝化反应、胺和酮缩合等有机反应进行了研究。考察了温度、时间、催化剂种类和用量、氟溶剂的种类和氟相与有机相相比等工艺条件对上述反应的影响。研究表明Yb（OPf）3和全氟萘烷(C10F18)分别是最好的催化剂和全氟溶剂。含有催化剂的氟相通过简单的相分离,就可回收利用,氟相重复使用5次,其催化活性无明显降低。

论文目录

  • 摘要
  • Abstract
  • 1 绪论
  • 1.1 替米沙坦
  • 1.1.1 替米沙坦的药效及特点
  • 1.1.2 替米沙坦的药效及特点
  • 1.1.3 国内外有关替米沙坦的研究进展
  • 1.2 氟两相体系
  • 1.2.1 全氟溶剂
  • 1.2.2 氟代催化剂
  • 1.2.3 氟两相体系的反应原理
  • 1.2.4 氟两相催化反应在国内外研究状况
  • 1.2.5 氟两相催化有机合成单元反应举例
  • 1.3 本课题研究意义
  • 1.4 本课题研究内容
  • 参考文献
  • 2 氟代催化剂的选择、制备及表征
  • 2.1 稀土金属有机化学的发展
  • 2.2 全氟辛基磺酸稀土金属盐
  • 2.2.1 催化剂的制备
  • 2.2.2 催化剂结构的表征
  • 2.3 本章小结
  • 参考文献
  • 3 3-甲基-4-正丁酰胺基-5-氨基苯甲酸甲酯的合成
  • 3.1 3-甲基-4-氨基苯甲酸（Ⅲ）的合成
  • 3.1.1 铁粉用量对反应的影响
  • 3.1.2 溶剂乙醇与水的体积比对反应的影响
  • 3.1.3 反应时间对反应的影响
  • 3.1.4 实验操作
  • 3.2 3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯（Ⅳ）的合成
  • 3.2.1 传统酯化方法合成3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯（Ⅳ）
  • 3.2.2 氟两相酯化合成3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯（Ⅳ）
  • 3.3 3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸甲酯（V）的合成
  • 3.3.1 进料摩尔比对N-酰化反应的影响
  • 3.3.2 反应温度对N-酰化反应的影响
  • 3.3.3 反应时间对N-酰化反应的影响
  • 3.3.4 实验操作
  • 3.4 3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯（Ⅵ）的合成
  • 3.4.1 传统硝化方法制3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯（Ⅵ）
  • 3.4.2 氟两相硝化合成3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯（Ⅵ）
  • 3.5 3-甲基-4-正丁酰胺基-5-氨基苯甲酸甲酯（Ⅰ）的合成
  • 3.5.1 电解质种类对还原反应的影响
  • 3.5.2 电解质用量对还原反应的影响
  • 3.5.3 铁粉用量对还原反应的影响
  • 3.5.4 添加盐酸的量对还原反应的影响
  • 3.5.5 反应介质的量对还原反应的影响
  • 3.5.6 反应温度对还原反应的影响
  • 3.5.7 反应时间对还原反应的影响
  • 3.5.8 实验操作
  • 3.6 本章小结
  • 参考文献
  • 4 2-正丙基-4-甲基-6-甲氧羰基苯并咪唑和2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑的合成
  • 4.1 2-正丙基-4-甲基-6-甲氧羰基苯并咪唑的合成
  • 4.1.1 胺和酮的缩合
  • 4.1.2 2-正丙基-4-甲基-6-甲氧羰基苯并咪唑的合成
  • 4.1.3 实验操作
  • 4.2 2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）-苯并咪唑的合成
  • 4.2.1 2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑的合成
  • 4.2.2 实验操作
  • 4.3 本章小结
  • 参考文献
  • 5 替米沙坦的合成
  • 5.1 4'-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯的合成
  • 5.1.1 4'-甲基-联苯-2-甲酸（B2）的合成
  • 5.1.2 4'-甲基联苯-2-甲酸甲酯（B3）的合成
  • 5.1.3 4'-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯（B）的合成
  • 5.2 4'-[[2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基]联苯基-2-羧酸甲酯的合成
  • 5.2.1 反应时间对反应的影响
  • 5.2.2 反应温度对反应的影响
  • 5.2.3 原料摩尔比对反应的影响
  • 5.2.4 实验操作
  • 5.3 替米沙坦的合成
  • 5.3.1 反应时间对水解反应的影响
  • 5.3.2 溶剂甲醇与氢氧化钠溶液体积比对水解反应的影响
  • 5.3.3 实验操作
  • 5.4 本章小结
  • 参考文献
  • 6 氟两相硝化、酯化和缩合机理推测
  • 6.1 氟两相硝化机理推测
  • 6.2 氟两相酯化机理推测
  • 6.3 氟两相缩合机理推测
  • 参考文献
  • 7 结论
  • 7.1 结论
  • 7.2 本课题创新点
  • 7.3 本课题发展趋势
  • 致谢
  • 作者在博士论文期间所发表的论文

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