论文摘要
背景近年来,外源性阿片类物质（如吗啡、海洛因）滥用已成为日益严重的社会问题。吗啡类物质依赖表现为躯体依赖和精神（心理）依赖两方面,目前已有多种有效方法控制躯体依赖症状,但对心理依赖引起的强烈的觅药行为仍无有效的药物和措施,戒毒患者半年内复吸率高达95%以上。焦虑是吗啡依赖者主要的戒断症状和稽延性症状之一,觅药行为与焦虑成正相关,渴求和焦虑可能是导致戒毒病人复吸的主要原因之一。因而有必要阐明吗啡所致焦虑情绪的变化规律和探讨可行的治疗方法。单胺类神经递质DA、5-HT、NE的变化与焦虑的发生密切相关,DA、5-HT、NE三大系统的互相作用的失调可能是觅药行为和药物戒断后发生焦虑情绪而导致复吸的最基本的神经生物学机制之一。因此,若能够对单胺类神经紊乱施加干预,则可能发挥良好的抗焦虑效应,从而为防止复吸提供物质基础。目的建立吗啡依赖大鼠催促戒断模型,并给予中药复方制剂清风胶囊（QFJN）治疗,利用高架十字迷宫实验（The elevated plus-maze test,EPM）对大鼠进行焦虑水平测试,从而评价清风胶囊对吗啡依赖大鼠戒断后焦虑行为的干预效果;且利用荧光分光光度法测定大鼠脑干区NE、DA、5-HT的含量,从而进一步探讨清风胶囊对抗吗啡依赖戒断后焦虑的神经生物学机制。方法1.造模及给药:将48只SD大鼠（体重180-200g）随机分为空白对照组、吗啡模型组、地西泮（DZP）组、QFJN高剂量组、QFJN中剂量组、QFJN低剂量组共6组,每组8只。取吗啡模型组、DZP组及QFJN高、中、低剂量组5组大鼠,d1～5,按剂量递增原则腹腔注射（ip）盐酸吗啡,空白对照组大鼠ip等体积生理盐水。d6,8:00,各组大鼠ip纳洛酮（2.0 mg·kg～（-1））进行催促戒断,10h后各组大鼠进行迷宫实验。d7～20,各组大鼠不给任何药物,自由进食和饮水。d21～25,吗啡模型组、DZP组及QFJN高、中、低剂量组再次按剂量递增法ip盐酸吗啡,空白对照组ip等体积生理盐水。d26,8:00,各组大鼠ip纳洛酮（2.0 mg·kg～（-1））进行催促戒断,lOh后进行迷宫实验。d27～31,DZP组、QFJN高、中、低剂量组分别以1mg·kg～（-1）、2g·kg～（-1）、1g·kg～（-1）、0.5g·kg～（-1）浓度灌胃（ig）给予QFJN和DZP治疗,每天1次。空白对照组和吗啡模型组分别ig等体积生理盐水。2.行为学测试:于ip吗啡前、第一次ip纳洛酮后10h、第二次ip纳洛酮后10h、末次给药后12h共进行四次迷宫行为学测试。迷宫测试前将每只大鼠放入一敞箱中,任其自由探究5min后迅速置于EPM的中央平台处,使其头部正对其中一个开放臂,释放后即开始记录下述指标:①进入开放臂次数（open arm entry,OE）:进入到任一开放臂的次数,以大鼠四肢均进入到臂内为准,四肢从该臂中完全退出则为该次进入活动完成;②进入开放臂时间（open arm time,OT）:在开放臂停留的时间,单位:秒;③进入封闭臂次数（close arm entry,CE）:进入到任一封闭臂的次数;④进入封闭臂时间（closearm time,CT）:在封闭臂的停留的时间,单位:秒。每只大鼠测试5min。由①～④分别计算出:①进入开放臂和封闭臂的总次数（OE+CE）:表示大鼠的运动活力（locomotor activity）;②在开放臂和封闭臂停留的总时间（OT+CT）;③进入开放臂次数比例（OE%）:OE/（OE+CE）×100%;④开放臂停留时间比例（OT%）:OT/（0T+CT）×100%。3.戒断症状评分:第一次、第二次ip纳洛酮催促戒断后,立即观察并纪录每只大鼠在15min内出现的戒断症状,大鼠出现的各种戒断症状分别按改进的柳田知司评分标准进行评分。4.递质含量测定:末次迷宫实验结束后,取各组大鼠断头处死,迅速剥取全脑,置液氮中冷冻1分钟后,放于-50℃保存待测。测试时取大鼠脑干部分,称重,匀浆,经离心等处理后制成样品溶液,用荧光分光光度法测定样品中NE、DA、5-HT的含量。5.统计方法:采用SPSS 11.5统计软件进行统计学处理,实验数据以均数±标准差（x±s）表示,P<0.05为有统计学意义。对迷宫实验数据,进行重复测量方差分析;并对各实验组的数据分别进行时间因素单独效应的重复测量方差分析;对各个时间点的数据分别进行组间方差分析,若方差齐性,采用one-wayANOVA进行分析,用LSD法进行多重比较,若方差不齐,用Welch稳健估计法进行检验,用Dunnett法进行多重比较。戒断症状评分值结果和递质含量测定结果分析方法同迷宫实验数据组间分析方法。结果1.模型建立:开始ip盐酸吗啡前,各组OE+CE、OT+CT、OE%、OT%均无显著性差异（P>0.05）。第一次纳洛酮催促戒断后,与空白对照组比较,各造模组（吗啡模型组、DZP组及QFJN高、中、低剂量组）OE%、OT%均降低（P=0.002、0.000、0.016、0.000、0.001,0.001、0.000、0.001、0.000、0.001）;第二次纳洛酮催促戒断后,与空白对照组比较,各造模组（吗啡模型组、DZP组及QFJN高、中、低剂量组）OE%、OT%均降低（P=0.000、0.001、0.000、0.000、0.002,0.000、0.000、0.001、0.010、0.001）,各组OE+CE、OT+CT均无显著性差异（P>0.05）。第一次、第二次纳洛酮催促戒断后,各造模组大鼠戒断症状评分值高于空白对照组（均为P=0.000）。2.清风胶囊对大鼠焦虑行为的影响:给予清风胶囊和地西泮治疗后,各组OE+CE、OT+CT均无显著性差异（P>0.05）;各组OE%、OT%有显著性差异（F=3.974、20837,P=0.005、0.027）。LSD多重比较结果显示,与空白对照组比较,吗啡模型组OE%、OT%有显著性差异（均为P=0.01）;QFJN高、中、低剂量组、DZP组OE%和OT%与空白对照组比较均无显著性差异（均为P>0.05）。与吗啡模型组比较,DZP组、QFJN高剂量组、QFJN中剂量组OE%升高（P=0.000、0.025、0.026）;DZP组、QFJN高剂量组、QFJN低剂量组OT%均升高（P=0.006、0.02、0.029）。QFJN高、中剂量组OE%和OT%、QFJN低剂量组OT%与地西泮组比较无显著性差异（均为P>0.05）。3.清风胶囊对大鼠脑内单胺类神经递质的影响:各组NE、DA、5-HT含量有显著性差异（F=3.684、2.889、4.538,P=0.007、0.025、0.002）。LSD多重比较结果显示,与空白对照组比较,吗啡模型组NE、DA、5-HT含量均升高（P=0.001、0.005、0.003）:OFJN高、中、低剂量组及DZP组NE、DA、5-HT含量与空白对照组比较无显著性差异（P>0.05）。QFJN高、中剂量组及DZP组NE含量低于吗啡模型组（P=0.001、0.005、0.015）; QFJN高、中剂量组及DZP组DA含量低于吗啡模型组（P=0.007、0.008、0.011）;QFJN高、中、低剂量组及DZP组5-HT含量低于吗啡模型组（P=0.000、0.001、0.004、0.002）。QFJN低剂量组NE、DA含量与吗啡模型组比较有下降趋势,但差异无显著性（P>0.05）。结论1.造模前,各组大鼠的焦虑水平和运动活力均无显著性差异。第一次、第二次纳洛酮催促戒断后,各造模组大鼠OE%和OT%较空白对照组降低,OE+CE、OT+CT与空白对照组比较无显著性差异。且各造模组大鼠戒断症状评分值高于空白对照组;表明造模组大鼠形成了吗啡依赖且出现了明显的焦虑症状,此种造模方法能成功的复制出吗啡依赖戒断后焦虑模型。2.给予清风胶囊和地西泮治疗后,与空白对照组比较,吗啡模型组OE%和OT%均降低,表明吗啡模型组大鼠仍有显著的焦虑症状;与吗啡模型组比较,DZP组OE%、OT%均升高;QFJN高、中剂量组OE%及QFJN高、低剂量组OT%均升高;且QFJN高、中、低剂量组及DZP组OE%和OT%与空白对照组比较均无显著性差异;各组OE+CE、OT+CT均无显著性差异。表明清风胶囊和地西泮能增加模型大鼠OE%和OT%的作用,并且不影响大鼠总的运动活力,提示清风胶囊和地西泮具有明显的减轻吗啡依赖大鼠戒断后焦虑症状,并使之恢复到正常状态的治疗作用,且在此抗焦虑剂量下无中枢神经系统抑制的副作用。QFJN高、中、低剂量组OE%和OT%与DZP组比较无显著差异,提示清风胶囊的抗焦虑作用强度与地西泮相似。3.递质含量测定结果显示,模型对照组大鼠脑干区DA、NE、5-HT含量均高于空白对照组,表明大鼠吗啡依赖戒断后脑干区DA、NE、5-HT的含量会出现异常升高现象,提示此三种单胺类递质与焦虑的发生密切相关。QFJN高、中剂量组及DZP组DA、NE、5-HT含量均低于吗啡模型组,QFJN低剂量组5-HT含量较吗啡模型组降低,且QFJN各剂量组及DZP组NE、DA、5-HT含量与空白对照组比较无显著性差异,提示清风胶囊和地西泮能明显降低吗啡依赖大鼠脑干区DA、NE、5-HT的含量,使之趋于正常水平。
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