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IAP家族蛋白Livin在细胞凋亡中的作用机制研究

2020-11-23阅读(435)

IAP家族蛋白Livin在细胞凋亡中的作用机制研究

论文摘要

细胞凋亡（也叫程序性细胞死亡），是一种由基因控制的主动性的细胞死亡过程，它对于维持机体内环境的稳定是至关重要的。Livin（又称ML-IAP和KIAP）是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAP）家族的一个成员，它含有一个IAP家族特征性的杆状病毒IAP重复序列（baculoviral IAP repeat，BIR）结构域和羧基端的环状锌指样结构区域（RING zinc-finger domain）。已有报道指出，Livin可以通过其BIR结构域在体外直接与caspase-3和—7结合、在体内与caspase-9结合及与促凋亡因子Smac／DIABLO相互作用。且Livin是个相对弱的caspases抑制子，关于这个分子的更为详细的抗凋亡的机制需要进一步的研究和阐明，为此，我们进行了下面的研究并得出了一些结论。 在本研究中，我们首次证实了Livin可以充当E3泛素连接酶并可以泛素化降解Smac／DIABLO。体内和体外的实验证明，Livin的BIR结构域和RING区域对于Livin泛素化降解Smac／DIABLO是必不可缺少的。 我们也发现，Livin是个不稳定的蛋白，其半衰期为4小时。泛素蛋白酶抑制剂MG132或ALLN可以阻断Livin的降解，说明Livin的降解是通过泛素-蛋白酶体途径介导并发生的。 同时我们也发现，RING结构域在Livin的自身泛素化过程中起了决定性的作用，而BIR结构域则表现出对其自身降解具有某种抑制作用。 我们构建了几个BIR结构域的点突变Cys124，Trp134，His144和RING区域的缺失突变，BIR结构域的突变大大增加了Livin的不稳定性，而且突变后的Livin也不再能和Smac／DIABLO结合，从而导致其抗凋亡功能的减弱，而RING区域的缺失突变仍然可以和Smac／DIABLO结合。除泛素化降解机制外的其他的尚不可知的非泛素-蛋白酶体途径依赖的机制可能参与了BIR结构域突变体的降解，从而使BIR点突变体表现出比野生型Livin更加不稳定。 我们的研究赋予Livin一个新的重要的功能：Livin可以通过泛素-蛋白酶体途径来发挥E3泛素连接酶的功能促进促凋亡因子Smac／DIABLO的泛素化降解，从而在鬼臼乙叉甙诱导的细胞凋亡中更好的发挥其抑凋亡的功能。这为Livin

论文目录

  • 致谢
  • 缩略语
  • 第一部 分文献综述（细胞凋亡及其信号传导）
  • 第一章 细胞凋亡的概念及其基本特征
  • 一、什么是细胞凋亡
  • 二、坏死性死亡和凋亡的特征
  • 第二章 细胞凋亡的调节
  • 一、内在途径的凋亡通路是由线粒体介导的
  • 二、死亡受体介导的外在途径的凋亡通路
  • 三、P53基因
  • 第三章 几条通路之间的对话
  • 第四章 细胞凋亡与癌症的发生及治疗
  • 第五章、细胞凋亡的生物学意义
  • 第二部分 研究报告-Livin泛素化降解Smac/DIABLO的分子机制的研究
  • 摘要
  • Abstract
  • 第一章、文献综述
  • 一、IAP蛋白质家族
  • 1、IAP家族的BIR结构域及其功能
  • 2、IAP家族的RING结构域及其与蛋白质的泛素化降解
  • 二、Livin蛋白
  • 1、Livin的组织分布
  • 2、Livin的抗凋亡功能及其机制
  • 3、Livin的结构特点
  • 4、Livin与肿瘤的检测和治疗
  • 第二章、Livin通过泛素-蛋白酶体途径促进Smac的降解
  • 第一节、研究结果
  • 一、Livin是个短命蛋白并通过泛素-蛋白酶体途径降解
  • 二、Livin在体内的泛素化降解
  • 三、BIR结构域的突变促进了Livin的降解并引起Livin的抗凋亡功能减弱
  • 四、Smac/DIABLO是Livin泛素化降解的底物
  • 第二节、结果分析与讨论
  • 第三节、本章小节
  • 第三部分、研究报告-STS诱导的凋亡中ARTS和Livin的结合促使Livin以依赖于caspase的途径降解
  • 摘要
  • Abstract
  • 第一章、文献综述
  • 一、TGF-β凋亡通路
  • 二、ARTS蛋白
  • 1、ARTS的来源、结构特点及组织分布
  • 2、ARTS在凋亡中的作用机制
  • 3、ARTS与肿瘤检测和治疗
  • 第二章、ARTS促使Livin以依赖于caspase的途径降解
  • 第一节、研究结果
  • 一、ARTS和Livin在凋亡的293T细胞中结合
  • 二、ARTS和Livin在凋亡细胞中共定位到核
  • 三、Livin不能充当E3连接酶去泛素化降解ARTS
  • 四、ARTS促进了Livin的降解
  • 五、由ARTS引起的Livin的降解不是泛素化途径介导的
  • 六、caspase抑制剂可以阻止ARTS引起的Livin的降解
  • 第二节、结果分析与讨论
  • 第三节、本章小节
  • 第四部分 实验材料与方法
  • 第五部分 参考文献
  • 附录
  • 附录1:学术论文及学术会议
  • 附录2:学术论文复印件

    • 相关论文文献

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