厄贝沙坦缓释片的研制

论文摘要

厄贝沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,通过特异性地拮抗血管紧张素Ⅱ与血管紧张素转化酶1受体（AT1）的结合,抑制血管收缩和醛固酮的释放,产生降压作用。厄贝沙坦在临床上主要用于高血压的治疗,现已在欧盟获准用于一个新的适应症,即治疗有高血压的Ⅱ型糖尿病患者的肾脏病,是欧盟批准用于预防糖尿病早期及晚期肾脏疾病的第一个抗高血压药。与同类AT1受体拮抗药相比,在药动学参数上有极大差异,此类药物中厄贝沙坦的口服生物利用度最高,降压平稳,耐受性好,作用更持久,其吸收不受食物的影响,蛋白结合率最低,目前尚无与其他药物相互作用的报道。患者依从性好,适于不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的患者,发生剧烈咳嗽的几率明显比使用ACEI的患者少。鉴于此,厄贝沙坦将成为临床有前途的抗高血压药,具有良好的应用前景。临床研究表明,口服厄贝沙坦150mg/d（一日一次）能有效治疗轻到中度的原发性高血压。根据塞诺菲公司在1997年向美国食品药品监督管理局申报新药的临床实验CV131-030表明每日用药剂量为150mg,分两次服用的效果好于一次服用,不良反应发生率较低。厄贝沙坦降压的最适血药浓度范围目前还不清楚。研究表明只有在厄贝沙坦血药浓度较低的情况下（<=40ng/mL）才有血药浓度和降压疗效之间的正性剂量-反应效应的存在。由此我们考虑将厄贝沙坦制成剂量为150mg的24h缓释片,和普通片相比想要达到的目的是:缓慢释放药物,避免药物浓度的突然增高,减少由血药浓度突然增高而引起的不良反应的发生;持续释放药物,使药物浓度保持在较低的范围内,从而产生持续而稳定的降压作用。本文对厄贝沙坦在不同溶液中平衡溶解度进行考察,药物的溶解度随着pH值的变化而呈现出“U”字型,在pH为4时为最小值,在偏碱性的肠道中溶解度很小,为了保证药物在后期的释放,因此设想将该缓释片制成双层片,双层分为缓释层和速释层两部分。缓释层中的药物以水溶性材料PEG6000为载体,以溶剂法制备成固体分散体以增加药物在肠道内的溶解度从而增加药物后期的释放速度。用差示扫描量热法对固体分散体进行鉴定,结果表明厄贝沙坦与载体之间没有发生化学反应,以简单低共熔物形状态分散。固体分散体能显著增加厄贝沙坦的释放速率,其对强光稳定,而对温度和湿度稳定性差,需在防潮的容器中常温保存。本文建立了体外释放度、含量及有关物质测定方法,选择紫外法测定缓释片中厄贝沙坦的体外释放度,选择HPLC法测定含量及有关物质,这些方法线性范围良好,回收率高,方法准确可靠。通过单因素考察进行处方工艺的筛选及优化。对缓释片体外释放影响因素进行考察;采用各种释药模型方程对释药曲线进行拟合,探讨释药机理。结果表明,释放度试验应该选用桨法;转速对药物的释放有显著影响;说明厄贝沙坦缓释片释药机制为以骨架溶蚀为主,扩散释药机制为辅。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 序言
• 第一部分 处方前研究
• 1. 试验仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2. 试验与结果
• 2.1 紫外吸收
• 2.2 溶液稳定性
• 2.2.1 IST 在不同溶剂中稳定性
• 2.2.2 IST 溶液的热稳定性
• 2.3 厄贝沙坦的溶解度
• 2.4 表观油水分配系数
• 2.5 溶出速率
• 2.6 厄贝沙坦原料药的含量测定
• 2.7 厄贝沙坦原料药的稳定性
• 2.7.1 各种因素对药物稳定性的影响
• 2.7.2 药物稳定性实验检查项目
• 2.8 与辅料的相互作用
• 3. 小结及讨论
• 3.1 检测波长
• 3.2 溶液稳定性
• 3.3 溶解度
• 3.4 厄贝沙坦稳定性
• 第二部分 体外分析方法的建立
• 1. 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2. 方法与结果
• 2.1 含量测定方法的建立
• 2.1.1 色谱条件与系统适用性实验
• 2.1.2 溶液的制备
• 2.1.3 标准曲线的绘制
• 2.1.4 回收率试验
• 2.1.5 精密度试验
• 2.1.6 溶液稳定性试验
• 2.1.7 重复性试验
• 2.1.8 小结
• 2.2 体外释放度测定方法的建立
• 2.2.1 厄贝沙坦及辅料在释放介质中的 UV 吸收特征
• 2.2.2 释放介质的选择
• 2.2.3 标准曲线的绘制
• 2.2.4 回收率试验
• 2.2.5 精密度试验
• 2.2.6 重复性试验
• 2.2.7 释放度试验方法的选择
• 2.2.8 释放度实验方法的确定
• 3. 小结与讨论
• 3.1 含量测定方法
• 3.2 HPLC 法中不同流动相的比较
• 3.3 体外释放度测定方法
• 第三部分 厄贝沙坦缓释片处方筛选与工艺研究
• 1. 实验材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2. 固体分散体简介
• 2.1 固体分散技术
• 2.2 固体分散体的载体材料及应用
• 2.2.1 水溶性载体材料
• 2.2.2 难溶性载体
• 2.2.3 肠溶性载体
• 2.3 固体分散体的增溶作用机制及作用特点
• 2.3.1 增溶作用机制
• 2.3.2 固体分散体的作用特点
• 2.4 小结
• 3. 方法与结果
• 3.1 厄贝沙坦固体分散体和物理混合物的制备
• 3.1.1 固体分散体的制备
• 3.1.2 物理混合物的制备
• 3.2 溶解度测定
• 3.3 体外溶出度测定
• 3.4 固体分散体的鉴定
• 3.5 固体分散体稳定性的考查
• 3.5.1 温度对稳定性的影响
• 3.5.2 湿度对稳定性的影响
• 3.5.3 强光对稳定性的影响
• 4. 释放度试验方法的选择
• 4.1 释放度限度的确定
• 4.2 释放度实验方法的确定
• 5. 基本处方的确定
• 5.1 包芯片的处方考查
• 5.2 缓释双层片处方考查
• 5.3 速释缓释双层片处方考查
• 6. 处方筛选与工艺研究
• 6.1 速释层处方的考查
• 6.1.1 不同填充剂的影响
• 6.1.2 速释层中崩解剂种类的影响
• 6.1.3 速释层处方的确定
• 6.2 缓释层处方的考查
• 6.2.1 缓释层中使用一种缓释材料的处方考查
• 6.3 缓释层中使用两种缓释材料的处方考查
• 6.3.1 Eudragit L100 和 HPMC K15M 联合使用对释放的影响
• 6.3.2 Eudragit L100 和 HPMC K4M 联合使用对释放的影响
• 6.3.3 海藻酸钠和HPMC K15M 联合使用对释放的影响
• 6.3.4 海藻酸钠和HPMC K4M 联合使用对释放的影响
• 6.3.5 小结
• 7. 工艺的比较
• 7.1 干法直接压片与湿法制粒压片的比较
• 7.2 不同压片力的比较
• 7.3 片剂脆碎度的考查
• 8. 包衣
• 9. 样品制备
• 10. 厄贝沙坦缓释片释药机制的探讨
• 11. 小结与讨论
• 11.1 最优处方的选择
• 11.2 缓释片释药机制
• 第四部分 质量标准研究
• 1.仪器和试药
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2. 缓释片含量测定
• 2.1 色谱条件与系统适用性实验
• 2.2 溶液的制备
• 2.3 空白试验
• 2.4 线性关系试验
• 2.5 精密度试验
• 2.6 稳定性试验
• 2.7 重复性试验
• 2.8 回收率试验
• 2.9 样品含量测定
• 3. 有关物质
• 3.1 色谱条件与系统适用性实验
• 3.2 贮备液的制备
• 3.3 精密度试验
• 3.4 检测限
• 3.5 样品破坏试验（专属性考察）
• 3.6 有关物质的检查
• 3.7 小结
• 4. 释放度测定
• 第五部分 初步稳定性研究
• 1. 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2. 方法与结果
• 2.1 释放度测定方法
• 2.2 含量测定方法
• 2.3 有关物质
• 2.4 影响因素考察试验
• 2.4.1 强光试验
• 2.4.2 高湿试验
• 2.4.3 高温试验
• 3. 小结与讨论
• 全文总结
• 1. 处方前研究
• 2. 体外分析方法的建立
• 3. 处方研究及释放机制考察
• 4. 质量标准研究
• 5. 影响因素实验
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的论文