盐酸纳美芬注射液药代动力学

论文摘要

研究背景:盐酸纳美芬注射液于1995年经美国FDA批准在临床上用于手术后逆转阿片类药物引起的不良反应如呼吸抑制、血压降低等,至今已在临床应用十年,临床疗效好,但该药国内尚未使用。研究目的:为了解我国成都博瑞医药科技开发有限公司和中国人民解放军军事医学科学院生物药物研究所共同研制的盐酸纳美芬注射液在健康人体内的药代动力学特点,为国人临床合理应用该药提供科学依据,本课题以中国健康志愿者为对象,以盐酸纳美芬为目标化合物,建立了液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定人血浆和尿液盐酸纳美芬浓度。方法1考察测定血浆样品和尿样品中纳美芬（REVEX）的最佳样本处理和色谱分离条件,并进行方法学验证。2单次三剂量顺序静脉给药的药代动力学实验:10名受试者研究健康受试者间隔2周接受单剂量0.5mg, 1mg, 2mg剂量的盐酸纳美芬注射液静脉推注。留取血样、尿样,采用LC-MS/MS以纳络酮（NLX）为内标测定其血浆和尿药物浓度。用3P87软件进行数据处理,求出药代动力学参数。结果:1建立的LC-MS/MS检测血浆和尿液中REVEX的方法,能使血浆中药物和尿液中药物（REVEX和NLX）能够得到较好的分离分离,无明显干扰峰,表明方法专属性强。血浆最低检测浓度为0.0008ng/ml,在0.04～625ng/ml范围内呈良好的线性,以S/N≥3计)。回归方程为y = 0.0148x + 0.0055,r=0.9990,n=11。方法回收率范围在92.50%～108.40%。日内、日间RSD均在10%之内。尿样最底检测浓度为0.0003ng/ml,0.2～625 ng/ml （以S/N≥3计）浓度范围内呈良好的线性关系。回归方程为y = 0.0514x - 0.0059,r=0.9999,n=9。方法回收率范围在90.00%～108.40%日内、日间RSD均在10%之内。符合临床药代动力学研究的要求。2受试者单剂量静脉推注0.5mg, 1mg, 2mg剂量后,REVEX在体内过程符合血管外二室模型。血药峰浓度Cmax分别为（1.74±0.48）ug/L、（4.17±1.08）ug/L、（7.88±2.89）ug/L ;平均消除半衰期t1/2β分别为（12.83±3.98）h、（12.6±6.4）h、（10.58±3.74）h ;V分别为（3.45±0.16）L/kg、（4.11±0.0716）L/kg)、（4.25±0.56）L/kg ;清除率CL分别为（0.81±0.11）L/hr/kg、（0.85±0.15）L/hr/kg、（0.87±0.11）L/hr/kg;平均药时曲线下面积AUC0-∞分别为（21.62±9.34）（ng /L）*h、（24.89±8.52）（ng/L）*h)、（35±11.2）（ng/L）*h;Cmax与AUC0-∞线性回归结果呈线性关系。尿药累计排泄率分别为（78±5.3）%、（71±6.7）%、（78±8.5）%。3单剂静脉推注REVEX未出现严重不良反应,仅2mg组出现一例轻度嗜睡,未作处理自行消失。亦见轻度Tbil轻度升高,呈一过性,停药后自行恢复,无临床意义。结论:研究中未见严重不良反应发生,表明盐酸纳美芬注射液安全性良好。建立的人血浆和尿液盐酸纳美芬浓度的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测定方法专属、准确、灵敏度适宜。国产注射用盐酸纳美芬在健康人体内的药代动力学符合二房室模型特征。在静脉推注0.5mg～2mg剂量范围内药物体内过程呈线性动力学特征。尿药累计排泄率均>70%,表明为其主要的排泄途径。

论文目录

• 英汉缩略语名词对照
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分：液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定人血浆和尿液盐酸纳美芬的方法学研究
• 1 材料与方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 第二部分 单次静脉推注盐酸纳美芬注射液的药代动力学研究
• 1 材料、对象和方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 结论
• 参考文献
• 文献综述：铜绿假单孢菌的致病机理及耐药机制新进展
• 致谢
• 研究生期间发表的文章和参加的学术会议
• 攻读硕士学位期间参与的科研情况