流化床包衣处方与工艺参数的量化控制

论文摘要

流化床包衣已经成为目前对小粒径分散性剂型包衣的首选包衣方式。其主要分为顶喷与底喷两种形式。本文分别采用这两种方式对三种不同功能的包衣制剂的制备工艺与处方参数进行了量化研究。顶喷包衣过程中,由于喷嘴与流化物料之间的距离较远,本文首先以石英砂作为包衣模型,考察了有机溶剂包衣与水分散体包衣过程中,工艺处方因素对包衣效率的影响。通过正交设计进行试验,结果表明：在Eudragit RL有机溶剂包衣过程中,增塑剂用量对包衣效率的影响最大；在EudragitNE30D水分散体包衣过程中,雾化压力对包衣效率的影响较大。此试验对后文的顶喷式包衣控制有一定的指导性意义。顶喷式流化床掩味包衣实验中,以苦味药物罗红霉素为模型,首先用顶喷制粒方式对罗红霉素粉末预加工使粒径均匀。经过对工艺处方的单因素考察确定大致范围,通过星点设计效应面法优化包衣处方,得到最优参数为：雾化压力0.40bar,进口温度36～40℃,包衣液流速1.5g·min-1;理论包衣增重10%,PEG6000用量为15%,滑石粉用量20%。得到平均粒径250μm的掩味包衣粉末,罗红霉素在lmin内释放小于苦味敏感浓度38.5μg/ml,而在10min后基本释放完全。包衣后粉末可进一步制备成干混悬剂或分散片使用。采用顶喷式流化床进行防潮包衣实验,吸潮模型为自制的过氧化氢尿素包合物,为了避免其吸潮特点造成的压片过程中黏冲等问题,对其进行防潮包衣。重点考察了几种包衣材料的防潮效果,其中商品Opadry AMB的PVA预混包衣粉具有较好的防潮效果,同时由于PVA是一种水溶性材料,不影响底物中药物的释放。得到最佳包衣工艺为：雾化压力0.40bar,进口温度45～50℃,包衣液流速1.2g·min-1,包衣液为固含量10% Opadry AMB。包衣后结晶压片顺利,经抑菌试验表明,所制得的口含片具有良好的口腔杀菌效果。最后一章中考察了底喷式流化床用于微丸的膜控释包衣。首先使用离心法制备空白MCC丸芯,流化床上药制备含药量为10%的盐酸二甲双胍微丸,同样使用Eudragit RS/RL有机溶液与Eudragit NE30D水分散体对含药微丸包衣,制备缓释微丸,考察了两种包衣形式的工艺与处方参数。对于Eudragit RS/RL有机溶液包衣也通过星点设计效应面法对处方进行了优化,制备得到盐酸二甲双胍膜控释微丸。最佳工艺处方为：雾化压力0.30bar,进口温度40℃,包衣液流速2.3g·min-1;包衣理论增重13%,Eudragit RS/RL为92：8,滑石粉30%。微丸释药曲线符合Higuchi方程。对微丸的家兔体内药动学进行了研究。HPLC法测定血药浓度变化,计算药动学参数。缓释给药组比速释给药组的Tmax明显后移,而Cmax明显降低,微丸体内外相关性较好。结果表明,以上使用流化床进行的三种不同功能的包衣,通过对各自工艺与处方的量化控制均取得了很好的包衣效果。

论文目录

摘要

Abstract

第一章前言

1.流化床简介

2.粉末、颗粒与微丸包衣

3.包衣材料简介

4.实验设计方法

5.本研究主要解决问题

第二章顶喷流化床包衣效率的考察

1.仪器与试药

2.方法与结果

2.1 包衣液,流化床与石英砂等的基础性质研究

2.1.1 包衣液性质

2.1.2 喷嘴位置

2.1.3 石英砂

2.1.4 进风压力与进风量对照

2.2 包衣效率评价方法

2.3 有机溶剂包衣效率考察

2.3.1 包衣液的配制

2.3.2 包衣工艺单因素考察

2.3.3 正交设计试验

2.4 水分散体包衣效率考察

2.4.1 包衣液的配制

2.4.2 包衣工艺单因素考察

2.4.3 正交设计试验

2.5 优化包衣工艺验证

2.5.1 Eudragit RL包衣

2.5.2 Eudragit NE30D包衣

3.本章小结

第三章掩味包衣工艺与处方参数量化筛选

1.仪器与试药

2.方法与结果

2.1 模型药物的选择

2.2 含量测定方法

2.2.1 溶液的配制

2.2.2 最大吸收波长的确定

2.2.3 显色反应时间的选择

2.2.4 标准曲线的绘制

2.2.5 回收率试验

2.2.6 精密度试验

2.2.7 测定方法小结

2.3 罗红霉素粉末初加工

2.3.1 粉末紧实程度的考察

2.3.2 正交设计优化工艺

2.3.3 优化工艺影响因素分析

2.3.4 最佳加工工艺处方

2.4 罗红霉素粉末掩味包衣

2.4.1 释放度的测定

2.4.2 掩味包衣工艺条件选择

2.4.3 处方单因素考察

2.5 星点设计优化掩味包衣处方

2.5.1 苦味综合评分设计

2.5.2 处方优化试验结果

2.5.3 处方优化实验

2.5.4 模型拟合

2.5.5 效应面优化和预测

2.5.6 优选工艺的验证

2.5.7 优化结果分析

2.6 最佳掩味工艺处方

3. 本章小结

第四章防潮包衣工艺与处方参数量化筛选

1.仪器与试药

2.方法与结果

2.1 模型药物制备

2.1.1 处方前研究

2.1.2 含量测定方法

2.1.3 制备工艺优化

2.1.4 稳定性研究

2.2 防潮包衣

2.2.1 防潮包衣前研究

2.2.2 防潮包衣效果评价

2.2.3 包衣工艺条件选择

2.2.4 包衣处方考察

2.2.5 防潮包衣增重考察

2.2.6 最佳防潮包衣工艺处方

2.3 包合物口含片的制备

2.3.1 包合物主药含量的确定

2.3.2 湿法制粒压片

2.3.3 口含片评价

3.本章小结

第五章膜控释包衣工艺与处方参数量化筛选

1.仪器与试药

2.方法与结果

2.1 处方前研究

2.1.1 模型药物盐酸二甲双胍

2.1.2 底喷式流化床工作原理

2.2 含量测定方法

2.2.1 溶液的配制

2.2.2 最大吸收波长的确定

2.2.3 标准曲线的绘制

2.2.4 回收率与精密度试验

2.2.5 溶出度测定方法

2.3 离心法制备MCC空白丸芯

2.4 盐酸二甲双胍溶液上药

2.4.1 上药溶液的配制

2.4.2 两种丸芯上药工艺比较

2.4.3 上药效率

2.4.4 表面形态

2.4.5 溶液上药小结

2.5 隔离包衣

2.5.1 隔离衣材料选择

2.5.2 包衣工艺处方参数

2.5.3 隔离包衣小结

2.6 水分散体缓释包衣

2.6.1 包衣液的配制

2.6.2 制备工艺影响因素考察

2.6.3 包衣增重的影响

2.6.4 不同丸芯微丸缓释效果

2.6.5 水分散体缓释包衣小结

2.7 有机溶液缓释包衣

2.7.1 包衣液的配制

2.7.2 制备工艺影响因素考察

2.7.3 处方单因素考察

2.7.4 星点设计优化包衣处方

2.7.5 药物释放机制探讨

2.7.6 有机溶液缓释包衣小结

2.8 盐酸二甲双胍缓释微丸家兔体内药动学研究

2.8.1 储备液的配制

2.8.2 色谱条件

2.8.3 血浆样品处理

2.8.4 体内分析方法的建立

2.8.5 给药及采样方法

2.8.6 药动学实验结果

2.8.7 体内外相关性

2.8.8 药动学试验小结

3.本章小结

全文结论

参考文献

致谢

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