论文摘要
内吗啡肽2（EM-2,Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2）为“阿片受体内源性的高效选择性激动剂。Biphalin（Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH）2是以脑啡肽（enkephalin）为化学模板分子,将2位甘氨酸用D型丙氨酸替换、肽链C末端肼键连接实现分子二聚化而构建的一个高效的阿片肽,Biphalin在中枢和腹腔注射时都能引起较强镇痛作用,特别是侧脑室注射时其镇痛强度为吗啡的257倍,腹腔注射Biphalin引起的成瘾戒断反应较小。神经肽FF（NPFF, Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2）是一种抗阿片肽,对阿片类物质引起的镇痛、耐受和成瘾都具有重要的影响。EN-9（Tyr-Pro-Phe-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2）和BN-9 （Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2）是我们研究组研究的两种具有高镇痛活性和低成瘾性、低耐受性的嵌合肽。本论文对EN-9和BN-9进行了水溶液型注射剂初步研制。对EN-9和BN-9的原料药进行了系统体外稳定性研究,筛选出较稳定的EN-9和BN-9注射剂的处方组成。采用加速的试验方法研究了EN-9和BN-9最佳pH、最佳缓冲液及缓冲液浓度、稳定剂和等渗调节剂。最终确定EN-9初步处方为：EN-9浓度为18.5 mg·mL-1,缓冲体系为pH4.00.02 M醋酸-醋酸钠缓冲液,稳定剂为1%甘露醇,等渗调节剂为氯化钠；BN-9初步处方为：BN-9浓度为7.8mg-mL"1,缓冲体系为pH5.00.02 M醋酸-醋酸钠缓冲液,稳定剂为1%甘露醇,氯化钠为等渗调节剂。对EN-9和BN-9注射剂进行了溶血性和镇痛活性研究,溶血性试验结果显示,EN-9注射剂低浓度无溶血反应,较高浓度时有轻微溶血；BN-9注射剂低浓度和高浓度均无溶血反应。镇痛活性实验结果显示,EN-9注射剂和BN-9注射剂与其原料药相比,镇痛活性相当,差异无统计学意义,说明两种制剂均保留了原料药物的镇痛活性,制剂其他处方成分没有影响药物活性。本论文研究为EN-9和BN-9两个新型多肽药物的研发和临床应用提供了基础。
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摘要Abstract第一章 镇痛肽EN-9和BN-9研究综述1.1 内吗啡肽2的研究背景1.1.1 内吗啡肽2的来源1.1.2 内吗啡肽2的生理及药理作用1.1.3 内吗啡肽2的构效关系1.2 Biphalin的研究背景1.2.1 Biphalin的来源1.2.2 Biphalin的生理及药理作用1.2.3 Biphalin的构效关系1.3 神经肽FF的研究背景1.3.1 神经肽FF的来源1.3.2 神经肽FF的生理及药理作用1.3.3 神经肽FF的构象及构效关系1.4 镇痛肽EN-9的研究背景1.5 镇痛肽BN-9的研究背景第二章 多肽类药物临床制剂的研究概况2.1 制约多肽类药物临床制剂研究的难点2.1.1 多肽本身性质对多肽类药物稳定性的影响2.1.2 温度对多肽类药物稳定性的影响2.1.3 溶液pH和缓冲液对多肽类药物稳定性的影响2.1.4 稳定剂对多肽类药物稳定性的影响2.2 多肽类药物制剂研究概况第三章 EN-9注射剂初步研究3.1 EN-9注射剂研究立题依据及实验内容3.2 材料与仪器3.2.1 实验动物3.2.2 药品与试剂3.2.3 仪器与设备3.3 实验方法与结果3.3.1 EN-9的合成3.3.2 EN-9质量标准建立3.3.3 EN-9原料药稳定性考察3.3.4 EN-9注射剂处方研究3.3.5 EN-9注射剂稳定性考察3.3.6 EN-9注射剂溶血性试验3.3.7 EN-9注射剂镇痛活性实验第四章 BN-9注射剂初步研究4.1 BN-9的注射剂研究立题依据及实验内容4.2 材料与仪器4.2.1 实验动物4.2.2 药品与试剂4.2.3 仪器与设备4.3 实验方法与结果4.3.1 BN-9的合成4.3.2 BN-9质量标准建立4.3.3 BN-9原料药稳定性考察4.3.4 BN-9注射剂处方研究4.3.5 BN-9注射剂稳定性考察4.3.6 BN-9注射剂溶血性试验4.3.7 BN-9注射剂镇痛活性实验论文研究小结1.1 EN-9和BN-9的合成1.2 EN-9和BN-9原料药稳定性试验1.3 EN-9和BN-9最佳水溶液型处方及工艺研究1.4 EN-9和BN-9注射剂的溶血性评价研究1.5 EN-9和BN-9注射剂的镇痛活性研究参考文献缩略词中英文对照表在学期间的研究成果致谢附录
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