论文摘要
目的建立异烟肼和利福平诱导的药物性肝损伤大鼠模型,观察异甘草酸镁对药物性肝损伤大鼠血清转氨酶、胆红素、肝匀浆SOD、GSH-PX、MDA以及肝脏形态学、CYP2E1表达的影响。方法100只雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组（20只）、异烟肼+利福平组（HR组,70只）、异烟肼组（10只）,分别给予0.9%氯化钠注射液10ml/（kg·d）、异烟肼50mg/（kg·d）+利福平50 mg/（kg·d）、异烟肼50mg/（kg·d）,每日一次定时空腹灌胃,第14天随机处死正常组（10只）和异烟肼+利福平组大鼠8只,并将剩余异烟肼+利福平组随机分成6组:HR模型组（MC组,10只）、还原型谷胱甘肽组（古拉定组,10只）、复方甘草酸苷组（美能组,10只）、异甘草酸镁低剂量组（MgIG1组,10只）、异甘草酸镁中剂量组（MgIG2组,10只）、异甘草酸镁高剂量组（MgIG3组,10只）,在继续异烟肼和利福平上述剂量灌胃的同时分别每日一次腹腔注射等量0.9%氯化钠注射液、还原型谷胱甘肽250mg/（kg·d）、复方甘草酸苷16.7mg/（kg·d）、异甘草酸镁15.6mg/（kg·d）、异甘草酸镁31.2mg/（kg·d）、异甘草酸镁62.4mg/（kg·d）,剩余正常组和异烟肼组大鼠分别接受上述0.9%氯化钠注射液和异烟肼灌胃的同时,每日一次等量0.9%氯化钠注射液腹腔注射,连续14天。第28天处死大鼠,观察大鼠肝脏病理形态变化,检测大鼠血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）水平、肝组织匀浆丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽—过氧化物酶（GSH—PX）活力变化以及免疫组化法测定肝细胞色素CYP2E1表达的变化。结果1.与正常对照组比较,HR组大鼠血清ALT、AST、TBIL、DBIL升高（P＜0.05）,肝脏组织学活动指数计分增加（P＜0.05）;异烟肼组大鼠血清ALT、AST升高（P＜0.05）,但TBIL、DBIL升高的差异无显著性（P＞0.05）,肝脏组织学活动指数计分差异亦无显著性（P＞0.05）。与第2周HR组比较,第4周HR组血清AST升高有显著性（P＜0.01）,血清ALT、TBIL、DBIL有下降趋势,但差异无显著性（P＞0.05）;肝脏组织学活动指数计分差异亦无显著性（P＞0.05）。与异烟肼组比较,第4周HR组大鼠血清AST、TBIL、DBIL升高（P＜0.01）,肝脏组织学活动指数计分增加（P＜0.05）。2.与正常对照组比较,HR组大鼠肝匀浆内MDA升高、SOD、GSH—PX降低（P＜0.05）,肝脏CYP2E1表达OD值增加（P＜0.05）;异烟肼组MDA升高,SOD、GSH—PX降低但差异均无显著性（P＞0.05）,肝脏CYP2E1表达OD值增加（P＜0.05）。与第2周HR组比较,第4周HR组大鼠肝匀浆内MDA升高,SOD、GSH—PX降低差异无显著性（P＞0.05）,CYP2E1表达OD值差异亦无显著性（P＞0.05）。与异烟肼组比较,第4周HR组大鼠肝匀浆内MDA升高、SOD、GSH—PX降低（P＜0.05）,CYP2E1表达OD值增加（P＜0.05）。3.与MC组（即第4周HR组）比较,各治疗组大鼠血清ALT、AST均下降明显（P＜0.05）,但血清TBIL、DBIL均无显著性降低（P＞0.05）;肝脏组织学活动指数计分也降低（P＜0.05）;肝匀浆MDA降低、SOD、GSH—PX升高、肝脏CYP2E1表达OD值降低（P＜0.05）。4.与古拉定组、美能组比较,MgIG组大鼠血清转氨酶、胆红素,肝脏组织学活动指数计分差异均无显著性（P＞0.05）,肝匀浆MDA、SOD、GSH—PX水平,肝内CYP2E1表达OD值之间的差异均无显著性（P＞0.05）。不同剂量MgIG组之间大鼠血清ALT、AST、TBIL、DBIL、肝脏病理炎症计分差异无显著性（P＞0.05）,肝匀浆MDA、SOD、GSH—PX,肝内CYP2E1表达OD值的差异亦无显著性（P＞0.05）。结论1.异烟肼和利福平两药合用肝毒性较单用异烟肼明显,两药合用血清胆红素水平和肝脏病理学改变并未随时间延长而加重。异烟肼和/或利福平致肝损伤作用机制可能与CYP2E1表达增强、脂质过氧化增加有关。2.异甘草酸镁对异烟肼和利福平诱导的大鼠药物性肝损伤具有治疗作用,其机制与提高抗氧化酶活性,抑制氧化应激和脂质过氧化反应,并下调CYP2E1表达有关。3.短期应用异甘草酸镁对异烟肼和利福平诱导的药物性肝损伤治疗效果与复方甘草酸苷和还原型谷胱甘肽无显著性差异。