复方维生素微量元素软胶囊的研制

论文摘要

复方维生素微量元素软胶囊是由脂溶性维生素、水溶性维生素、微量元素等多种成分组成的复方制剂。该复方软胶囊制剂主要用于预防和治疗人体内营养物质维生素、微量元素的缺乏引起的代谢失调等症状,以保证机体的正常运行。目前,该制剂尚无产品的上市报道。本复方软胶囊制剂其内容物是以大豆油为分散介质的油混悬液,虽然有一相关的制备水溶性维生素的油性悬浮液方法的专利报道,但对于在油性状态下,由多种维生素和微量元素组成的复杂体系的含量测定方法、制剂稳定性研究等未见有报道。本文进行了复方维生素微量元素软胶囊成分的含量测定方法的建立、制剂处方前研究、制剂制备工艺的考察和初步稳定性考察等研究工作,为本品的新药研制奠定基础。该复方软胶囊制剂组成成分中脂溶性维生素以溶于大豆油的形式存在,其余成分以固体的形式分散于大豆油中,因而对制剂进行含量测定时如何摒除大豆油的干扰及成分间的相互干扰,建立专属、准确的含量分析方法是本制剂需要解决的关键性问题之一。本文建立了高效液相色谱法用于软胶囊中泛酸钙、烟酰胺、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素A的含量测定;直接电位法用于软胶囊中碘化钾的含量测定;紫外-可见分光光度法用于软胶囊中重酒石酸胆碱、磷的含量测定。结果表明,方法专属性强,准确度高,符合实验要求,为合理评价软胶囊的质量提供了科学的分析方法。水分是影响维生素类稳定性的首要因素,尤其维生素与微量元素同时存在时,水分能加速微量元素对维生素的氧化降解,因而水分的控制对保证维生素的稳定性尤为重要。为此处方前研究考察了制剂原料药中一些易吸湿性组分的临界相对湿度,为实验室研制及实际生产对环境湿度的要求及原料药存放条件的选择提供依据。结果表明,重酒石酸胆碱与微量元素的混合物更易吸湿,因而两者需单独存放,且环境湿度应控制在RH50%以下。处方中存在投料量相差很大的情况,为保证制剂质量,微量组分的均匀分散是本制剂需要解决的又一个关键性问题,本文以碘化钾为模型药物,对微量组分碘化钾、维生素B12均匀分散的问题,采用溶剂分散法,得到了满意的结果;并进一步对溶剂分散法的工艺进行了考察。结果表明,该方法重现性好、工艺简单,适合大生产使用,为制剂工艺的研究奠定了基础。本制剂的原料药组成多、复杂,成分间投料量、性质存在很大差异,制备稳定的混悬型软胶囊内容物是本制剂需要解决的又一关键性问题,本文根据混悬液的工艺学原理,以沉降体积比、流动性、再分散性为考察指标,通过单因素考察对软胶囊混悬型内容物的处方进行筛选,确定大豆油为分散介质,蜂蜡、大豆磷脂为助悬剂和润湿剂,用量确定为:大豆油与原料药2:1（w/w）配比;蜂蜡、大豆磷脂分别占大豆油量的4%（w/w）、2%（w/w）,结果表明,由该处方制成的内容物流动性好,混悬液稳定性高。考察软胶囊内容物的制备工艺时,对原料药的预处理方法及粒径的确定进行了探讨,筛选出了比较稳定的混悬液制备工艺,并考察了由最佳处方及制备工艺制备的内容物的吸湿性及在高温下的稳定性问题,结果表明内容物在相对湿度RH75%,25℃下内容物没有显著的吸湿性,高温40℃下,内容物可以保持相对稳定,从而为保证制剂质量奠定了基础。以样品的性状、崩解时限、含量等项目为考察指标,对软胶囊制剂进行了初步稳定性考察,结果表明该制剂质量稳定,说明该软胶囊内容物的制备工艺可行。通过以上研究达到了预期目的,为新药开发奠定了基础。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 药品、材料和仪器
• 前言
• 1 维生素与微量元素的研究概况
• 2 软胶囊的研究概况
• 3 本文的立题意义及主要研究内容
• 参考文献
• 第一章 复方维生素微量元素软胶囊含量测定分析方法的建立
• 1 泛酸钙含量测定分析方法的建立
• 2 碘化钾含量测定分析方法的建立
• 3 维生素A含量测定分析方法的建立
• 4 重酒石酸胆碱含量测定分析方法的建立
• 1、维生素 B₂、维生素 B₆含量测定分析方法的建立'>5 烟酰胺、维生素 B₁、维生素 B₂、维生素 B₆含量测定分析方法的建立
• 6 磷含量测定分析方法的建立
• 讨论与小结
• 参考文献
• 第二章 处方前研究
• 1 复方维生素微量元素软胶囊原料药的组成
• 2 指标性成分的理化性质
• 3 对处方的初步分析如下
• 4 原料药粉末吸湿性的考察
• 4.1 重酒石酸胆碱 CRH的确定
• 4.2 泛酸钙 CRH的确定
• 4.3 微量元素混合物 CRH的确定
• 4.4 重酒石酸胆碱与微量元素混合物 CRH的确定
• 4.5 原料药混合物 CRH的测定
• 5 微量组分均匀分散的工艺研究
• 5.1 碘化钾的含量测定方法
• 5.2 碘化钾含量均匀度测定方法
• 5.3 溶剂分散法改善碘化钾均匀分散的工艺
• 5.4 溶剂分散法的工艺考察
• 5.5 溶剂分散法与其它分散方法对改善碘化钾含量均匀度的比较
• 小结与讨论
• 参考文献
• 第三章 复方维生素微量元素软胶囊内容物的制备
• 1 混悬型内容物处方筛选考察指标的确定
• 2 混悬型内容物处方的筛选
• 2.1 混悬型内容物处方的基本组成
• 2.2 分散介质的选择及用量的确定
• 2.3 助悬剂的选择及用量的确定
• 2.4 润湿剂的选择及用量的确定
• 2.5 处方的确定
• 3 混悬型软胶囊内容物的制备
• 3.1 原料药的预处理工艺考察
• 3.2 粒度的确定
• 4 混悬液的处方及制备工艺的确定
• 4.1 处方
• 4.2 制备工艺
• 5 混悬型软胶囊内容物稳定性的考察
• 5.1 沉降体积比的测定
• 5.2 内容物流动性及凝结点考察
• 5.3 内容物吸湿性的考察
• 5.4 内容物混合均匀度的考察
• 5.5 温度对内容物稳定性影响考察
• 小结与讨论
• 参考文献
• 第四章 复方维生素微量元素软胶囊初步稳定性考察
• 1 检查项目
• 1.1 性状
• 1.2 含量测定
• 1.3 崩解时限
• 2 影响因素试验
• 2.1 高温试验
• 2.2 高湿试验
• 2.3 光照试验
• 3 加速试验
• 讨论与小结
• 参考文献
• 附表
• 全文结论
• 致谢
• 发表论文