HGF、CXCR-4、VEGF-D、VEGFR-3的表达与甲状腺乳头状癌临床及病理关系的研究

论文摘要

目的通过检测HGF、CXCR-4、VEGF-D及其受体VEGFR-3蛋白在甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲状腺腺瘤、甲状腺滤泡癌、甲状腺髓样癌及其在不同临床病理特征甲状腺乳头状癌（年龄、性别、肿瘤大小、TNM分期、有无淋巴结转移）中的表达差异，探讨四种因子与甲状腺乳头状癌侵袭、淋巴结转移及预后的关系，从而进一步完善甲状腺乳头状癌淋巴结转移的发生机制，为今后筛选肿瘤转移相关标志物，设计预测肿瘤转移潜能的基因芯片或探索干预甲状腺乳头状癌淋巴结转移的有效措施提供新的理论基础和治疗靶点，并期望能对规范临床PTC手术及个体化治疗提供帮助。方法从天津市肿瘤医院自1974年至1995年收治的甲状腺乳头状癌初治患者中随机选取有完整病例记录和追踪观察的乳头状癌病例70例，采用免疫组化ABC法，研究HGF、CXCR-4、VEGF-D及其受体VEGFR-3等基因产物在PTC的表达情况，并将染色结果结合病人的临床和病理资料综合统计分析，同时通过与对照组的结果比较，探讨上述指标与甲状腺乳头状癌相关临床、病理特征的关系。结果1、在70例甲状腺乳头状癌中，HGF阳性表达率为82.86％（58／70）；与15例甲状腺腺瘤HGF阳性率20.00％及20例甲状腺滤泡癌HGF阳性率60.00％分别做比较，两组之间表达差异均有统计学意义（P＜0.05）；在15例甲状腺髓样癌中，HGF阳性率为86.67％（13／15），乳头状癌与髓样癌两组表达之间差异无统计学意义（P＞0.05）；70例甲状腺乳头状癌中伴和不伴淋巴结转移的HGF阳性表达率分别为91.30％和66.67％，有淋巴结转移组的阳性表达率高于无淋巴结转移组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在70例甲状腺乳头状癌中，腺外型HGF的阳性表达率为91.11％，腺内型HGF的阳性表达率为68.00％，两组之间表达存在统计学差异（P＜0.05）。说明甲状腺乳头状癌的HGF表达与肿瘤局部侵犯相关：甲状腺乳头状癌的HGF表达与年龄、性别、肿瘤大小无明显相关性（P＞0.05）。2、在70例甲状腺乳头状癌中，CXCR-4阳性表达率为60.00％（42／70）；与15例甲状腺腺瘤CXCR-4阳性率13.33％及20例甲状腺滤泡癌CXCR-4阳性率30.00％分别做比较，两组之间表达差异均有统计学意义（P＜0.05）；在15例甲状腺髓样癌中，CXCR-4阳性率为60.00％（9／15），乳头状癌与髓样癌两组之间表达差异无统计学意义（P＞0.05）。70例甲状腺乳头状癌中伴和不伴淋巴结转移的CXCR-4阳性表达率分别为71.74％和37.50％，有淋巴结转移组的阳性表达率高于无淋巴结转移组，差异有统计学意义；在70例甲状腺乳头状癌中，Ⅰ、Ⅱ期CXCR-4的阳性表达率为47.50％，Ⅲ、Ⅳ期CXCR-4的阳性表达率为76.67％，两者表达之间存在统计学差异（P＜0.05）；70例甲状腺乳头状癌中，腺外型CXCR-4的阳性表达率为68.69％，腺内型CXCR-4的阳性表达率为44.00％，两者表达之间存在统计学差异（P＜0.05），说明甲状腺乳头状癌的CXCR-4表达与肿瘤的TNM分期、局部侵犯及淋巴结转移存在正相关性。3、在70例甲状腺乳头状癌组织中，VEGF-D阳性例数为50例，其阳性表达率为71.43％（50／70），与15例甲状腺腺瘤VEGF-D阳性率6.67％及20例甲状腺滤泡癌VEGF-D阳性率25.00％分别比较，两组之间表达差异均有统计学意义（P＜0.05）；在15例甲状腺髓样癌中，VEGF-D阳性率为66.67％（10／15），乳头状癌与髓样癌两组之间表达差异无统计学意义（P＞0.05）；70例甲状腺乳头状癌中伴和不伴淋巴结转移的VEGF-D阳性表达率分别为89.13％和37.50％，有淋巴结转移组的阳性表达率高于无淋巴结转移组，差异有统计学意义（P＜0.05）；70例甲状腺乳头状癌中伴和不伴淋巴结转移的VEGFR-3表达率及淋巴管密度分别为86.96％、14.50±3.27和54.17％、8.08±2.49，有淋巴结转移组的VEGFR-3表达率及淋巴管密度均明显高于无淋巴结转移组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明甲状腺乳头状癌的VEGF-D及VEGFR-3的表达与肿瘤淋巴结转移正相关。4、在70例甲状腺乳头状癌病人中，VEGF-D和CXCR-4表达均为阳性的有39例，占55.71％（39／70），颈淋巴结转移率94.87％（37／39）：采用配对资料的x2检验并计算相关系数，x2=23.63，rc=0.502，P＜0.05，VEGF-D和CXCR-4在甲状腺乳头状癌中的表达有显著相关性。结论1、甲状腺乳头状癌腺外型HGF、CXCR-4的阳性表达率分别与腺内型HGF、CXCR-4的阳性表达率相比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），说明HGF及CXCR-4对肿瘤的侵袭性及判断预后具有实用价值；2、CXCR-4的功能状态可能影响甲状腺乳头状癌细胞的迁移能力而引起淋巴结转移。由此提示，通过干预趋化因子受体的活性可能成为阻断甲状腺乳头状癌淋巴结转移的新靶点；3、在PTC中，淋巴结转移组HGF表达高于无淋巴结转移组，且结合病理亚型，淋巴结高转移变型组（弥漫滤泡、高细胞及高柱状型）的染色强度高于中转移组及低转移组，说明HGF对肿瘤的淋巴结转移可能具有相关性；4、甲状腺乳头状癌细胞可分泌表达促淋巴管生成因子VEGF-D及其受体VEGFR-3，通过VEGF-D／VEGFR-3信号通路诱导淋巴管内皮细胞新生和淋巴管生成，从而促进淋巴结转移；VEGF-D、VEGFR-3可作为甲状腺乳头状癌的淋巴管生成的分子表型和淋巴结转移的重要指标；5、VEGF-D与CXCR-4的表达存在正相关性，VEGF-D阳性表达伴CXCR-4阳性表达的甲状腺乳头状癌患者颈淋巴结转移率高，VEGF-D促进PTC淋巴结转移的作用是多因素参与的，可能需趋化因子CXCR-4协同参与，共同促进肿瘤淋巴道转移。6、甲状腺髓样癌HGF、VEGF-D、VEGFR-3及CXCR-4的表达与肿瘤的颈部淋巴结转移呈正相关，针对甲状腺髓样癌淋巴结转移环节进行预防和治疗具有可行性。7、甲状腺癌的淋巴结转移是一个多步骤、多因素参与的过程，其中所固有的分子生物学机制可能涉及多方面，促淋巴管生成因子、趋化因子受体及生长因子在淋巴结转移过程中发挥着一定的作用。8、四个指标HGF、VEGF-D、VEGFR-3及CXCR-4在甲状腺乳头状癌组织中均有较高的阳性表达，对于甲状腺肿瘤的良恶性鉴别是有用的辅助指标；联合检测可能对甲状腺肿瘤患者的病变性质判断及恶性肿瘤患者的预后估测具有较高的实用价值。

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