论文摘要
【背景】呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome, RDS）是战争与和平时期危重病患者死亡的主要原因之一[1],包括新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）和急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）,其中,ARDS的早期阶段为急性肺损伤（acute lung injury, ALI）。早在第一次世界大战和第二次世界大战时期,由战伤引发的ARDS发病率很高,死亡率高达60%。据最新研究报道,在和平时期,ARDS的死亡率也高达25%-40%[2]。因此各国医疗机构投入很多的经费,开展防治RDS的研究。其中,增加有效药物的应用,例如肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）,近年来一直是RDS防治研究的重点问题之一。由于PS本身有降低肺表面张力,增加肺顺应性的生理功能,所以早在30年前,即有应用PS治疗RDS的研究报道。PS制剂主要成分为磷脂,较粘稠,不宜口服或静脉给药,目前主要通过气道吸入法达到治疗效果。临床上现有的PS给药方法主要有气管插管滴入法、经纤维支气管镜滴入法和超声雾化吸入法三种。气管插管滴入法和纤维支气管镜滴入法为有创手术,并发症较多,对操作者技术水平要求较高,难以在医护人员中普及[3-6]。近年来,国外一些单位采用连接呼吸机的超声雾化吸入方式给药,吸入方法虽然简便,但对医疗设备要求较高。据国外报道,该方法起效时间较长,治疗效果也不尽相同[7],如果雾化操作不当容易破坏PS的表面活性[8]。从临床治疗原则上讲,不管是经何种途径给药,总体目标是要将足量的具有生物活性的PS送入肺泡腔,使之均匀分布于肺泡表面,并达到缓解呼吸困难的目的。但目前的给药途径均存在一定的利弊,因此如何改进给药方法是目前PS治疗RDS研究的重要课题之一。其中,非侵袭性的、安全有效的、操作简便的PS给药方式一直以来是临床医师和急救领域专家们所推崇的,也是目前研究的焦点问题[9-11]。【目的】目前我国临床上给予PS主要采用气管插管滴入的方法。给药过程中发现手术操作带来的创伤和疼痛一定程度上加重了病情,容易引发医患矛盾。课题组思考,能否研究出一种无创的PS气道吸入的方法治疗RDS,使其技术操作更简便、安全,让更多的伤员、患者得到及时有效治疗,同时有利于PS替代疗法推广至基层单位、军事医学、预防医学等更广泛的领域。为此,本课题针对PS的特性,研究氧气驱动雾化吸入法的操作项目指标,通过动物实验验证该方法给予PS的安全性与有效性,为临床使用PS替代疗法提供新的方法,并探讨在缺乏氧气供应的紧急情况下,空气能否替代氧气作为动力源进行雾化。在实验结果分析的基础上,初步拟定氧气驱动雾化吸入PS操作流程,为护理人员正确使用氧气驱动雾化吸入法给予PS治疗提供参考依据。【方法】1、文献研究与临床调查通过文献研究、半结构式访谈,对临床上现有的几种PS给药方法进行比较分析,明确现有PS给药方式的优缺点。求证课题需解决的问题与方法——研究无创性的氧气驱动雾化吸入PS的操作和理论问题。2、实验研究（1）确定雾化出的PS颗粒能到达远端肺泡的最佳气体流速。与中科院激光所合作,采用激光尘埃粒子计数器测定不同气体流速下雾化PS气溶胶颗粒大小,以确定雾化出的PS颗粒大小处于能到达远端肺泡的理想状态,为临床护理操作提供实验依据。（2）动物实验氧气驱动雾化吸入法是临床上治疗呼吸系统疾病的重要的辅助治疗方法,但对其能否将PS安全送入RDS患者肺内发挥疗效尚无实验研究论证。本研究采用动物实验的方法,以SPF级Sprauge-Dawley（SD）大鼠为研究对象建立ALI模型,并在建模的基础上,通过氧气驱动雾化吸入法给予ALI大鼠PS,观察其疗效,初步探讨一次雾化的最佳PS浓度和剂量。以期为临床上RDS患者急救过程中使用氧气驱动雾化吸入法给予PS的推广应用提供一定的实验依据。1)确定氧气雾化PS最佳剂量与浓度:选用SD大鼠,建立急性肺损伤模型,通过氧气驱动雾化吸入法给予低、中、高浓度的PS（10mg/ml、20mg/ml、50mg/ml）,相应剂量为8ml、4ml、1.6ml。检验不同剂量与浓度的PS的雾化效果,以确定雾化吸入PS的最佳剂量与浓度。2)评价氧气驱动雾化吸入PS的疗效:采用动物实验的方式,验证通过该方法给予PS治疗RDS的安全性、有效性和可操作性,为通过该方法给予PS在临床上的推广应用提供实验依据。通过对各检测指标的比较评价,探讨在缺乏氧气供应的紧急情况下,能否使用空气作为替代动力源进行雾化。56只SD大鼠,随机分为5组:第一组:模型组（model）:n=10,实验动物在行手术操作后,从颈静脉注入油酸（0.20ml/kg）复制ALI模型;第二组:空气驱动雾化吸入生理盐水（air+NS）:n=10,实验动物模型复制成功后,通过压缩空气驱动雾化吸入NS;第三组:空气驱动雾化吸入PS组（air+PS）:n=13,实验动物模型复制成功后,通过压缩空气驱动雾化吸入PS;第四组:氧气驱动雾化吸入NS（O2+NS）:n=10,实验动物模型复制成功后,通过氧气驱动雾化吸入NS;第五组:氧气驱动雾化吸入PS组（O2+PS）:n=13,实验动物模型复制成功后,通过氧气驱动雾化吸入PS。检测指标:结合文献分析和临床访谈,选取临床上评估RDS患者病情严重程度的常用指标作为本研究的观察项目,主要有:（1）治疗的起效时间;（2）雾化器内温度的变化趋势;（3）治疗后存活率情况;（4）呼吸改善状态;（5）肺炎症变化趋势;（6）肺损伤严重程度。【结果】1、探讨了氧气驱动雾化系统的各项操作指标:（1）确定了合适的气体流速:4.5L/min;（2）确定了最佳一次雾化PS的浓度与剂量:20mg/ml,4ml;（3）提出采取保暖措施等注意事项。2、动物实验验证了氧气驱动雾化吸入PS给药效果（1）给药方便快捷,不需要特殊仪器设备,可减少现场急救设备数量;（2）起效快,可迅速缓解呼吸困难症状:降低呼吸频率,提高动脉血氧分压;（3）减轻肺部炎症反应,降低肺血管通透性:降低LI;降低BALF内TP、TNF-α、IL-1β、IL-6的含量;（4）减轻肺损伤程度:肺大体外观显示肺出血明显减轻,病理组织切片显示肺出血、肺水肿减轻;LIS显示肺损伤严重程度降低;（5）降低ALI死亡率;（6）刺激性小并可重复给药;（7）单人即可操作。3、氧气驱动在改善呼吸频率方面效果优于空气驱动（p<0.05）,但在提高氧分压,减轻炎症反应,降低肺损伤程度和存活率方面二者效果相当,差别无统计学意义（p均大于0.05）。4、初步提出了氧气驱动雾化吸入PS操作流程。【结论】氧气驱动雾化给药系统可在患者吸氧的同时迅速、有效地将PS送入肺内发挥疗效,缓解呼吸困难症状。动物实验研究证实该方法具有无创性,给药安全,操作方便的特点。护士通过技术培训即可单人操作,为临床工作节省了一定的人力、物力、时间,有效地提高了使用PS救治RDS患者的效率。动物实验提示在缺乏氧气供应时,可采用空气作为驱动气体进行雾化吸入PS。