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Myostatin代谢功能及其分子机制的初步探讨

2020-12-06阅读(527)

Myostatin代谢功能及其分子机制的初步探讨

论文摘要

Myostatin,又称Growth and Differentiation Factor 8（GDF8）,属TGF-β超家族成员,在骨骼肌生长发育过程中起着重要的负调控作用。Myostatin KO小鼠除全身肌肉异常发达外,还发现该小鼠脂肪堆积、血脂水平等都低于野生型小鼠并且抵抗高脂饮食诱导的肥胖。此外,myostatin还参与了脂肪发育过程中的调控。因此,myostatin的功能不仅仅局限于抑制肌肉生长,还可能参与了更广泛的代谢调控。本论文首先在建立各种糖尿病动物模型的基础上研究myostatin的表达水平与胰岛素抵抗、肥胖及糖尿病的相关性。结果发现myostatin在1型糖尿病中表达上调并且这种上调与1型糖尿病的肌肉萎缩有相关性。此外还发现,在ob/ob和db/db小鼠的白色脂肪中myostatin表达显著升高,而骨骼肌中未发现变化。我们在建立myostatin与胰岛素抵抗糖尿病的某种关联的基础上,探讨了myostatin可能在糖尿病发生发展过程中所起的作用。其次,通过分析myostatin KO小鼠骨骼肌基因芯片,发现myostatin KO小鼠骨髂肌中脂质代谢相关的基因表达减少,暗示myostatin可能参与骨骼肌脂肪酸代谢途径调节。而我们的体外细胞实验也表明myostatin能促进C2C12肌管细胞脂肪酸代谢调控的关键转录因子PGC-1α和PPARδ的表达。此外,AMPK-ACC通路是公认的最为快速直接的脂肪酸氧化调节的信号通路。我们的实验结果证实,myostatin以时间和剂量依赖的方式激活AMPK-ACC通路并且该通路的激活依赖于其上游的CaMKK2激酶。同时,我们还发现myostatin KO小鼠的骨骼肌在食物缺乏的条件下,AMPK-ACC通路的激活明显低于野生型。线粒体功能直接决定了脂肪氧化强度。我们发现myostatin能上调线粒体蛋白Cyto C和VDAC的表达,但对线粒体的生成没有影响。而myostmin KO小鼠骨骼肌中线粒体蛋白Cox IV的表达也明显降低。这些提示myostatin可能参与了骨骼肌脂肪酸代谢的调控。本研究为揭示myostatin新的代谢功能为理解肌肉胰岛素抵抗的发生机制提供新思路,同时也为改善肌肉胰岛素抵抗提供新的靶点。此外,还为我们重新审视肌肉这个最大的内分泌器官的主动代谢调节功能提供依据。

论文目录

  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 文献综述
  • 第一部分 MYOSTATIN的代谢功能研究进展
  • 一、引言
  • 二、Myostatin与脂肪发生及全身代谢的研究
  • 三、Myostatin促进或抑制不同时期的脂肪细胞的分化
  • 四、Myostatin与脂肪酸代谢的关系
  • 五、小结与展望
  • 第二部分 AMPK研究进展
  • 一、引言
  • 二、AMPK的结构与活性调节
  • 三、AMPK调节骨骼肌的糖代谢
  • 四、AMPK调节骨骼肌脂肪酸氧化的机制
  • 五、AMPK调节骨骼肌线粒体的生物生成
  • 六、小结与展望
  • 第三部分 脂质诱导的骨骼肌胰岛素抵抗机制
  • 一、引言
  • 二、脂质诱导骨骼肌胰岛素抵抗
  • 三、脂肪酸氧化,线粒体功能与胰岛素抵抗的关系
  • 四、肌肉线粒体应激与胰岛素抵抗关联的机制
  • 五、展望
  • 第四部分 研究内容及其意义
  • 材料与方法
  • 第一部分 实验材料
  • 一、实验动物
  • 二、细胞
  • 三、主要仪器及设备
  • 四、引物
  • 五、主要化学试剂
  • 六、软件及统计学分析
  • 第二部分 实验方法
  • 一、细胞培养
  • 二、组织（细胞）总RNA的提取
  • 三、RT-PCR
  • 四、Real-time PCR
  • 五、组织总蛋白的提取
  • 六、Western blot
  • 七、ATP检测方法
  • 八、血糖测定（葡萄糖氧化酶法）
  • 九、STZ诱导的1型糖尿病模型
  • 十、遗传突变的T2DM模型
  • 十一、高脂饮食诱导的肥胖模型
  • 实验结果
  • 第一部分 MYOSTATIN与糖尿病相关性研究
  • 一、Myostatin在1型糖尿病模型中的表达变化
  • 二、Myostatin在2型糖尿病模型中的表达变化
  • 第二部分 MYOSTATIN激活AMPK-ACC信号通路及可能生物学功能的探讨
  • 一、Myostatin KO小鼠骨骼肌脂肪酸氧化相关基因表达下调
  • 二、Myostatin促进C2C12肌管脂肪酸氧化相关基因的表达
  • 三、Myostatin激活C2C12肌管细胞AMPK-ACC通路
  • 四、Myostatin激活AMPK-ACC通路是CaMKK2依赖的
  • 五、Compound C抑制myostatin激活的AMPK-ACC通路
  • 六、Myostatin KO小鼠骨骼肌AMPK-ACC通路在禁食状态下被下调
  • 七、Myostatin影响线粒体的功能
  • 讨论
  • 第一部分 MYOSTATIN的表达水平与糖尿病发病进程的相关性
  • 一、Myostatin可能在STZ诱导的T1DM发病进程中扮演的角色
  • 二、Myostatin在肥胖小鼠脂肪高表达的功能探讨
  • 第二部分 MYOSTATIN可能参与脂肪酸氧化的调节机理
  • 一、Myostatin KO小鼠的脂质代谢功能分析
  • 二、Myostatin激活AMPK信号通路
  • 三、Myostatin激活AMPK信号通路可能参与的代谢功能调节
  • 四、Myostatin对线粒体功能的调节
  • 结论
  • 参考文献
  • 缩写词表
  • 致谢
  • 个人简历

    • 相关论文文献

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