原小檗碱类生物碱脂肪酸盐的合成及口服吸收

论文摘要

原小檗碱类生物碱的药理作用广泛,但口服吸收极差,严重制约其开发应用。该类生物碱在生物药剂学分类上属于高溶解、低渗透的药物,对母体结构进行优化是改善口服吸收的有效方法。本文采用硫酸小檗碱为模型药物,以提高脂溶性为出发点,制备小檗碱脂肪酸盐,研究其理化性质,并设计制备了微乳载体,考察大鼠十二指肠给药后的药动学特征和相对生物利用度。采用硫酸小檗碱与脂肪酸钾反应生成硬脂酸小檗碱和月桂酸小檗碱,用质谱、氢谱等手段确证结构。两种脂肪酸盐的脂溶性均明显增大,硫酸盐、月桂酸盐和硬脂酸盐的lgPow分别为-1.87、0.62和0.85。以溶解度为指标筛选微乳成分,以伪三元相图考察各成分的比例。最终确定的微乳处方为：Labrasol—Transcutol HP—油酸—水（6.75：2.25：1：90）。该微乳粒径约100-200nm,对硫酸盐和脂肪酸盐均有良好的溶解性。以硫酸小檗碱微乳为参照,研究脂肪酸小檗碱微乳腹腔注射和十二指肠给药后的药动学特征和生物利用度。结果显示,脂肪酸盐和硫酸盐微乳腹腔注射后的药动学特征无显著差异；而十二指肠给药时,脂肪酸盐的吸收高于硫酸盐。以腹腔注射为对照,硫酸盐、月桂酸盐、硬脂酸盐十二指肠给药的相对生物利用度分别是6.58%、27.66%和8.11%。本文结果表明,脂溶性的小檗碱脂肪酸盐确实有利于口服吸收,其中月桂酸小檗碱在多种溶剂中的溶解性均较好,十二指肠给药的生物利用度亦较高,值得进一步深入研究。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第1章 前言
• 1.1 原小檗碱类生物碱的药理作用
• 1.1.1 抗菌作用
• 1.1.2 降糖作用
• 1.1.3 抗肿瘤活性
• 1.1.4 心血管活性
• 1.1.5 中枢神经系统
• 1.2 原小檗碱类生物碱的药剂学研究进展
• 1.2.1 速释制剂
• 1.2.2 缓、控释制剂
• 1.2.3 胃肠定位释药系统
• 1.2.4 微粒给药系统
• 1.3 提高原小檗碱类生物碱口服生物利用度的方法
• 1.3.1 制剂学方法
• 1.3.2 结构修饰
• 1.4 本课题研究的目的和意义
• 第2章 小檗碱体内外分析方法
• 2.1 前言
• 2.2 实验材料与仪器
• 2.3 小檗碱体外分析方法与结果
• 2.3.1 紫外检测波长的选择
• 2.3.2 色谱条件及系统适应性
• 2.3.3 方法学验证
• 2.4 小檗碱体内分析方法与结果
• 2.4.1 色谱条件及系统适应性
• 2.4.2 血样的处理方法
• 2.4.3 方法学评价
• 2.5 讨论
• 2.6 本章小结
• 第3章 小檗碱脂肪酸盐的合成、纯化、结构确定
• 3.1 前言
• 3.2 实验材料与仪器
• 3.3 方法与结果
• 3.3.1 小檗碱脂肪酸盐的制备
• 3.3.2 小檗碱脂肪酸盐的结构确证
• 3.3.3 小檗碱脂肪酸盐脂水分配系数的测定
• 3.4 讨论
• 3.5 本章小结
• 第4章 小檗碱脂肪酸盐微乳的制备
• 4.1 前言
• 4.2 实验材料与仪器
• 4.3 方法与结果
• 4.3.1 空白微乳的研究
• 4.3.2 含药微乳的制备
• 4.3.3 微乳的质量评价
• 4.4 讨论
• 4.5 本章小结
• 第5章 小檗碱脂肪酸盐大鼠口服生物利用度研究
• 5.1 前言
• 5.2 实验材料与仪器
• 5.3 药动学实验方法
• 5.3.1 含药微乳供试品制备
• 5.3.2 给药及取血方案
• 5.3.3 血样测定方法
• 5.3.4 药动学参数计算
• 5.4 实验结果
• 5.4.1 腹腔注射
• 5.4.2 十二指肠给药
• 5.5 讨论
• 5.6 本章小结
• 全文结论
• 综述 提高药物口服生物利用度的方法
• 参考文献
• 致谢
• 附录 1
• 附录 2
• 附录 3
• 卷内备考表