论文摘要
得益于组织配型及强力免疫抑制剂的应用,肾移植成为临床治疗终末期肾病的主要方法,但排斥反应仍然是长期未解的难题。供、受者完全耐受仍然是一个理想的目标。急性排斥反应（AR）的发生,不仅直接关系到移植的成败,甚至早期摘除移植器官。而且与移植物长期存活及慢性排斥反应（CR）的发生相关。目前对AR的诊断,主要依据受者的临床表现、实验室检查、病理活检及治疗反应。病理活检是目前明确诊断排斥反应的金标准,但存在有创操作、取材不便等不足,并且临床上经常出现因诊断需要而再三穿刺活检的情况,这显然不为临床医生和患者所接受。有鉴于此,许多学者致力于开发快速、早期、敏感、可反复进行、重复性好的诊断AR新方法。方法虽然很多,但均存在许多缺陷,如影响因素多、个体差异大、特异性和敏感性差别大等。因此寻求敏感特异的非侵袭性诊断指标,对于预测和诊断排斥反应及其转归,制定个体化免疫抑制方案均具有重要意义。血管内皮细胞（EC）是血液与组织间的重要屏障,是器官移植后供、受者细胞间最早接触的场所,最早被免疫系统识别,且具备独特的生物学功能,在移植排斥反应中有重要作用。文献报导,排斥反应时受体白细胞在经过一系列活化过程后渗透入移植物;同时,移植物白细胞也从血管迁徙至受体淋巴结。上述步骤中,从白细胞与内皮细胞粘附开始即发生细胞粘连与滚动、启动粘附、紧密粘附和迁徙等生物行为过程,EC在每一个步骤中均发挥重要的作用。存在于外周血液循环中的内皮细胞,称为循环内皮细胞（CECs）。是源于血管内皮的脱落细胞,反映血管内皮损伤、衰老及再生的动态过程,是目前活体内特异而直接地反映血管损伤的标志物,在很多血管损伤性疾病中显著升高,能反映不同血管性疾病内皮细胞的功能及代谢等的变化。Eliane R等发现,在急性排斥反应时,外周血中CEC数量明显增加,认为肾移植患者血中CEC主要来源于供肾,可以反映移植肾的血管损伤程度。ESM-1,又叫内皮细胞特异性分子,是毛细血管、小动脉、小静脉等血管组织的共同特征性分子,可在许多正常组织的血管内皮细胞表达。文献报道ESM-1分子高度限制在内皮细胞,可能参与内皮细胞的活动,在内皮细胞依赖的病理性过程中发生作用,因此认为ESM-1可以作为内皮细胞激活的新标志物。本课题采用随机对照的方法观察了ESM-1在肾移植术后患者外周血循环内皮细胞以及肾组织的表达及变化,并在大鼠肾移植模型中观察不同免疫状态下ESM-1的表达及变化,最后就ESM-1的监测在肾移植急性排异反应诊断中的临床应用价值进行了探讨。主要研究内容:1.通过检测肾移植术后急性排斥反应患者及正常人外周血CECs中的ESM-1 mRNA及移植肾组织中ESM-1蛋白表达,了解ESM-1的变化是否能够反映内皮细胞的受损状态及肾移植术后排斥反应的进程。与传统的AR诊断指标进行相关性分析,探讨ESM-1的变化在AR诊断中的应用价值。2.建立双侧供肾大鼠肾移植急排模型,观察术后移植肾功能及病理变化并为第三部分实验打下基础。3.采用随机对照的方法,在大鼠肾移植模型中,通过联合应用药物诱导HO-1增加,观察HO-1表达增加是否可以改善移植肾内皮细胞功能、减轻移植肾病理损害。并在Hemin干预治疗后对ESM-1进行检测,观察是否可以反映内皮细胞的损伤、变化情况。并对ESM-1的临床应用价值展开探讨。主要结果:1.肾移植病人术前ESM-1mRNA表达时为3.47±1.05,术后发生排斥反应时ESM-1mRNA表达明显增加,最高为11.38±2.35。急排病人ESM-1蛋白表达为0.32±0.06,较正常肾脏ESM-1蛋白表达（0.18±0.04）明显提高（Western-blot法）。2.动态监测移植肾功能正常组的外周血ESM-1mRNA表达较术前有所升高,但变化不明显。3.因急性肾小管坏死、外科原因等因素引起移植肾功能不全的患者,动态监测其外周血ESM-1较术前有所升高,但无统计学差异。4.双侧供肾手术方法采用标准显微外科技术,独自一人完成,手术成功率较高。与单侧供肾术式相比,两组取肾时间有显著差异,其余耗时以及移植肾功能、移植肾病理、术后存活时间等方面无显著差异。从而达到了节省实验费用、缩短手术时间的目的。5.应用Hemin干预治疗后,大鼠移植肾组织HO-1蛋白的表达及活性明显增强（最高为8.63±1.26nmol/mg.min）。移植肾组织细胞凋亡率降低（19.52±2.73%）。移植肾病理损害程度比急性排斥反应组轻,但比CsA组病理表现更严重。6.肾移植术后大鼠外周血ESM-1mRNA及移植肾组织中ESM-1蛋白表达增加,发生排斥反应的大鼠ESM-1mRNA表达显著增加。应用Hemin药物干预治疗后,发现ESM-1表达下降。主要结论:1. ESM-1具有高度的内皮细胞特异性,外周血ESM-1mRNA及移植肾组织ESM-1蛋白表达变化可反应内皮细胞损伤程度。2. ESM-1可作为AR的预测及诊断指标,具有高度敏感性及特异性。3.联合应用药物诱导HO-1增加后可以减少移植肾细胞凋亡、改善移植肾内皮细胞功能并减轻移植肾病理损害。4.不同病人之间的检测结果差异性较大,诊断应该个体化,并根据病人术前或稳定期的检测结果为对照来进行诊断和治疗。
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