QSAR研究在神经系统药物和抗艾滋病药物中的应用

论文摘要

作为目前运用最广泛的一种药物设计方法,定量构效关系（QSAR）已经成功运用于化学、药物化学以及环境科学等多个学科。QSAR方法以化合物的分子结构参数为基础,通过建立相关的二维或三维数学模型来预测一些未知化合物的性质。另外,QSAR模型还可以用于发现和确定对化合物的各种性质起决定作用的结构因素,从而在分子水平上了解化合物的微观结构。本论文以分子结构参数及相应的实验数据为基础,研究了QSAR方法在神经系统药物和抗艾滋病病毒药物等方面的应用。着重论述了支持向量机方法（SVM）和3D-QSAR方法建立QSAR模型,并对所建立的模型的稳定性和预测能力进行了评价。本论文第一章介绍了QSAR的基本概念、各种建模方法以及QSAR的研究状况。详细介绍了QSAR的基本步骤、支持向量机方法原理和3D-QSAR算法。本论文第二章具体介绍了2D-QSAR在神经系统药物中的应用。主要包括以下两方面的工作：（1）应用QSAR方法研究了72个脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的生物活性。以CODESSA软件计算出的分子描述符作为输入,用启发式方法（HM）建立了这些化合物的结构与活性关系的线性相关模型。同时,为了提高预测效果,我们又用支持向量机方法建立了非线性模型。这两种方法相应的均方根误差（RMSE）为0.555和0.404。这表明预测值和实验值是非常一致的,同时非线性的SVM模型的预测能力高于线性的HM模型。这一研究提供了一种新的有效的预测脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的生物活性的方法。（2）运用支持向量机方法（SVM）建立了腺苷A2A受体拮抗剂结合活性的非线性QSAR模型,并将其结果与启发式方法（HM）进行比较。SVM和HM的均方根误差（RMSE）分别为0.291和0.223。从结果我们可以看出,SVM模型的表现要优于HM模型。同时,我们建立的QSAR模型有很好的预测能力。这一研究为有效的预测腺苷A2A受体拮抗剂结合活性提供了一种新的方法。本论文第三章具体介绍了3D-QSAR在抗艾滋病病毒药物中的应用。简单介绍如下：（1）应用比较分子力场（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）方法建立了一系列人类免疫缺陷病毒（HIV-1）吸附抑制剂的3D-QSAR模型。两个模型均得到了满意的结果,CoMFA和CoMSIA的交互检验系数分别为0.589和0.621,相关系数分别为0.963和0.972。从以上结果可以看出,CoMSIA模型要好于CoMFA模型。同时,我们建立的模型可以用于指导设计新的高活性的HIV-1吸附抑制剂。（2）采用比较分子力场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）的方法,对一系列HIV-1整合酶抑制剂的生物活性做了三维定量构效关系研究,均得到了有较好预测能力的模型。考虑了静电场和立体场的CoMFA模型的交互验证系数q2=0.67，非交互验证相关系数R2=0.98。CoMSIA模型的q2=0.76,R2=0.99。从结果可以看出,CoMSIA模型的预测能力要强于CoMFA模型,同时建立的CoMFA和CoMSI模型为进一步设计和改造新的HIV-1整合酶抑制剂提供了理论依据和研究方向。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 定量构效关系概述
• 1.1 简介
• 1.1.1 背景
• 1.2 定量构效关系的研究方法
• 1.2.1 二维定量构效关系（2D-QSAR）
• 1.2.2 三维定量构效关系（3D-QSAR）
• 1.3 QSAR方法的基本步骤
• 1.3.1 QSAR研究中的数据
• 1.3.2 QSAR研究中分子结构的表示和分子结构描述符的计算
• 1.3.3 QSAR研究中的特征选取
• 1.3.4 QSAR研究中的建模方法
• 1.3.5 QSAR研究中模型的检验和评价
• 1.4 QSAR方法的发展趋势
• 参考文献
• 第二章 2D-QSAR在神经系统药物中的应用
• 2.1 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的定量构效关系研究
• 2.1.1 研究背景
• 2.1.2 数据与方法
• 2.1.3 结果与讨论
• 2.1.4 描述符的讨论
• 2.1.5 结论
• 参考文献
• 2A受体拮抗剂结合活性'>2.2 利用启发式方法（HM）和支持向量机方法（SVM）预测腺苷A_2A受体拮抗剂结合活性
• 2.2.1 研究背景
• 2.2.2 数据与计算方法
• 2.2.3 建模方法
• 2.2.4 结果与讨论
• 2.2.5 描述符的讨论
• 2.2.6 结论
• 参考文献
• 第三章 3D-QSAR在抗艾滋病药物中的应用
• 3.1 人类免疫缺陷病毒吸附抑制剂的CoMFA和CoMSIA研究
• 3.1.1 研究背景
• 3.1.2 材料和方法
• 3.1.3 结果与讨论
• 3.1.4 三维等值图分析
• 3.1.5 结论
• 参考文献
• 3.2 HIV-1整合酶抑制剂的3D-QSAR研究
• 3.2.1 研究背景
• 3.2.2 材料和方法
• 3.2.3 结果与讨论
• 3.2.4 三维等值图分析
• 3.2.5 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附录 作者简介