论文摘要
Suksdorfin（1）是美国北卡大学药学院K.H.Lee课题组从植物LomatiumSuksdorfii的果实中分离而得的双氧杂三环稠杂环化合物,具有明显抗HIV活性。Lee小组以此化合物为先导,进行了一系列的结构修饰和生物活性观察,先后获得DCK（2）和4-甲基-DCK（11）等化合物,其极低的EC50值和极高的TI值引起了极为广泛的关注。这些结果促使我们进一步开展针对DCK类化合物母核杂环骨架上杂原子和取代基的化学修饰工作。根据已获得的初步构效关系,为了获得更高效低毒的HIV抑制剂,以及进一步考察8-位两个甲基、8-位取代基的构型以及7-位杂原子-对活性的影响,本课题设计在4-甲基DCK的结构基础上,设计了下列三个系列的DCK类似物,即4-methyl-7-thio-DCK 26、8-Monomomvl-4-memvl-DCK（27-28）、8-Monomethyl-7-thio-4-methyl-DCK（29-30）、8-Monomethyl-7-sulfoxide-4-methyl-DCK （31-32）以及8-Monomethyl-7-sulfone-4-methyl-DCK（33-34）,进行合成和生物活性探索。美国北卡大学Lee课题组为了拓展结构多样性以进行QSAR研究,进一步对DCK的A环进行了结构改造,即将α-吡喃酮环替代为γ-吡喃酮环（DCP 39a,39b）,结果表明化合物39b不仅在HIVⅢB细胞模型实验中活性高于4-甲基DCK;在HIV-1 RTMDR1变异病毒株细胞模型实验中远远高于4-甲基DCK。这一结果证明DCK类化合物的A环具有结构修饰空间,且DCK母核骨架的改变可以显著改善对变异HIV病毒株的抑制活性。本课题结合DCP类化合物的研究成果和前期研究对DCK类化合物结构修饰过程中积累的对构效关系认识和信息,为了探索C环和A环结构骨架对活性的影响,尤其是对变异HIV病毒株的活性影响,设计了下列三个系列的新结构类型的DCK类似物,即C环芳化DCK类似物（35,36）、苯并呋喃类DCK类似物（37）以及苯并呋喃酮类DCK类似物（38）,进行合成和生物活性探索。此外,这些目标化合物均属结构新颖的杂环体系,对于它们的合成在化学上存在着一定的探索性,这将对积累该类杂环化合物的合成方法和认识新结构类型性质具有一定的学术意义。根据逆合成分析法,由7-羟基-4-甲基香豆素、1,7-二羟基萘酚、3,5-二羟基-2-萘酸和间苯二酚出发,经过七条合成路线,成功合成了共49个上述目标化合物。并通过HPLC制备分离方法,成功地将多个理化性质极其相似的构型异构体得以分离,获得了它们的构型纯的单体,供生物活性测定,为研究该类化合物药效团空间构型与生物活性间的关系奠定了基础。大部分目标化合物送抗HIV生物活性测试。在已获得的初步筛选结果中,化合物26、27a和29a在H9淋巴细胞中显示非常显著的抗HIV活性(26: aIC50 = 38.3μM, aEC50 < 0.0383μM, aTI > 1000; 27a: aIC50 = 28.4μM, aEC50 < 0.0402μM, aTI > 705.6; aIC50 = 39.1μM, aEC50 < 0.0391μM, aTI > 1000。化合物26、35a、100和118c表现出对变异病毒株HIV-1 RTMDR良好的抑制活性(26: cIC50 = 38.3μM, cEC50 < 0.0383μM, cTI > 1000; cIC50 > 33.19μM, cEC50 = 2.32μM, cTI > 14.33; cIC50 > 61.29μM, cEC50 = 0.899μM, cTI > 68.14;118c: cIC50 > 50.58μM, cEC50 = 11.27μM, cTI > 4.49)。此外,不少化合物表现出不同程度的抗HIV活性。部分目标化合物的最终精确活性数据尚在测定中。通过比较,可以得出以下一些DCK类衍生物抗HIV构效关系及与其相作用的生物靶分子结构的新信息和新认识:（1） DCK类化合物的7-位氧原子用硫原子代替后,抗HIV活性明显增加,且对变异病毒株HIV-1 RTMDR具有明显的抑制活性,说明DCK类化合物结构中7-位硫原子比氧原子更有利于抗HIV活性。（2） 8a-单甲基取代的DCK类似物（27a,29a）具有非常好的活性,TI值分别大于705.6和1000,而相应的8β-单甲基取代的DCK类似物（28, 30）的活性大大降低甚至完全丧失活性。初步可以说明8-位取代基为α构型时更有利于与受体的结合,DCK类化合物的作用靶点与该类化合物8-位有相对应的作用点,8-位基团的体积和构型对活性有敏感的影响,8-位的α构型空间区域上有一个可容纳小烷基的结合空腔。在DCK类抗HIV研究中第一次揭示了8-位取代基空间构型对活性影响和关系。（3）将7-位硫原子氧化为相应的亚砜或砜得到的衍生物,其HIV抑制活性显著降低甚至完全丧失活性。可能原因是7-硫原子被氧化后,7-位的空间体积明显增大或局部电性的变化,使之不再适合与受体靶点的结合。（4） 9,10-双樟脑酯基为α构型的化合物（如83,27b,29b）的活性较弱或者完全没有活性,说明9,10-双α樟脑酯基取代不利于活性。这也说明与DCK类衍生物相结合的靶点生物大分子可能在相应于DCK的9β-位和10β-位的区域可能存在一个较大的空腔,该空腔需要大体积的取代基填充嵌入。这与其它DCK类似物的前期研究结果是一致的。（5） C环芳化的化合物35a显示了良好的抗HIV活性,且对变异病毒株HIV-1 RTMDR也具有一定的抑制活性。而具有9,10-位体积更大的取代基的化合物35b和35c的活性显著降低甚至完全丧失,这说明与这类衍生物相结合的靶点生物大分子可能在这类衍生物的9,10-位具有一定体积大小的结合空腔,不能容纳太大体积基团的嵌入,也可能是作用于靶标分子不同部位或新靶标的一类化合物。这类结构深入研究将为药物作用机理研究提供了新的线索和工具分子。（6） C环芳化的化合物100显示了显著的抗HIV活性,其9,10-位是二个小体积的乙酰酯基,比前述的9,10-双樟脑酯基的化合物35a的活性更好,尤其是对变异病毒株HIV-1 RTMDR具有很好的抑制活性。这揭示了我们设计的C环芳化母核的结构改变,导致9,10-位取代基的空间位置和体积要求,与过去研究的DCK系列中的情况,发生了很大的变化。通过C环骨架结构的改变,可以去除原有DCK类似物的重要药效团9,10-双樟脑酯基,从而改善生物利用度和体内稳定性,是该领域多年研究以来希望突破的一个信息。C环芳化DCK类似物从化学结构角度讲,已不是DCK类化合物类似的母核结构,C环母核结构有了很大的偏差,但仍然显示了良好的抗HIV活性,且对变异病毒株HIV-1 RTMDR也具有很好的抑制活性,是一个值得注视的研究方向。（7） 7-吗啉基取代的化合物118c也显示了一定的抗HIV活性,但较7-位无取代基的化合物100的活性降低不少,尤其对变异病毒株HIV-1 RTMDR的抑制活性降低15倍。初步的活性结果表明7-位引入较大的取代基对活性不利,这说明与这类衍生物相结合的靶点生物大分子可能在相应于这类衍生物的7-位的空间区域狭小,不能容纳大体积基团的嵌入。（8） 9-单取代基的C环芳化DCK类似物均没有显示抗HIV活性,说明9,10-双取代比9-单取代更有利于活性。而10-单取代对该类化合物的活性影响如何有待进一步研究揭示。（9）化合物76a和132表现出一定的抗HIV活性(76a: aIC50 = 90.6μM, aEC50 = 42.7μM,aTI = 2.12; aIC50 = 58.1μM, aEC50 = 52.8μM, aTI = 1.10)。之前较少发现仅有香豆素母核结构非常简单的化合物具有抗HIV活性。该类化合物可能存在潜在意义,是一类值得注意的新结构类型的HIV抑制剂,有待进一步的研究。以上这些构效关系的研究工作对课题的继续深入和靶分子的结构和药理作用机制探索均具有学术上的参考意义和启示作用。在合成研究工作中,发现了一些化合物及反应的特殊化学行为和性质,对一些反应结果和机理进行了拓展和追踪深化的研究和讨论,主要包括:（1）在7-（1,1-二甲基丙-2-炔基硫基）-4-甲基-2H-色烯-2-酮（42）的合成研究过程中,发现了一个意外的碳链重排反应。经1H NMR、13C NMR、DEPT、HMBC、EIMS和IR图谱,确证了该重排反应的产物结构。并对此异常重排反应进行了扩展研究,揭示了该重排有一定的普遍性,可能在有机合成上有一定的潜在应用价值。并通过研究提出了重排反应的可能机理。在探讨重排反应的规律研究中,对一系列不同试剂所产生的不同产物,均进行了结构鉴定,并结合我们提出的重排反应的可能机理,作出了合理的解释。（2）在上述对异常重排反应的拓展研究中,在改变反应试剂和条件时,还发现了7-巯基香豆素43与2-甲基-3-丁炔-2-醇74a另一个意外的可能经过类似Claisen重排的异常反应,通过对此异常反应产物结构进行包括X-ray单晶衍射分析的确证,提出了其形成的机理。（3）对7-巯基-4-甲基香豆素43与炔丙位具有不同取代基的炔丙基卤化物的不同化学行为,进行了分析讨论,提出了可能的原因。（4）在重复文献[69]用间苯二酚、氯乙酰氯和无水AlCl3在1,2-二氯乙烷做溶剂的条件下制备6-羟基苯并呋喃3（2H）-酮66时,得到与文献报道不同结果后,发现可用温和的醋酸铵试剂在80%的乙醇水溶液中专一性水解化合物133的氯乙酰基,再加入碳酸钾进行分子内缩合反应,成功地完成了不经分离“一锅炒”法得到化合物66。（5）在化合物64合成研究过程中,发现了化合物65在N,N-二乙基苯胺加热,除了发生了Claisen重排外,在化合物65的A环的2-位引入了一个亚乙基。并对此异常反应进行了扩展研究,揭示了该异常反应有一定的普遍性,可能在有机合成上有一定的潜在应用价值。并通过初步的实验证据提出了此异常反应的经过自由基中间体的可能机理。（6）对三环前体64和144进行Sharpless不对称双羟化反应,发现这类化合物由于A环结构骨架的改变,具有明显不同于本研究组里过去研究的具有香豆素类型A环相应底物的反应行为。对得到的产物进行了分离纯化和波谱分析（结构尚未最后确定）。上述这些新化学行为的研究和阐明,对该类杂环化合物的合成方法和化学性质提供了新的实验资料
论文目录
相关论文文献
- [1].一种N-无取代噻吩异靛蓝类化合物及其制备方法[J]. 乙醛醋酸化工 2020(02)
- [2].一种二脲化合物的合成及其阴离子识别性质[J]. 广州化工 2020(05)
- [3].商品化合物数据库[J]. 中国科学数据(中英文网络版) 2020(02)
- [4].砷类化合物在抗肿瘤方面的应用思考[J]. 中国医药指南 2020(28)
- [5].农药专利化合物的前世今生[J]. 农药市场信息 2016(28)
- [6].苝类化合物研究与应用[J]. 化学进展 2015(06)
- [7].淺析書庫中揮發性有機化合物[J]. 文津学志 2019(00)
- [8].抓住突破口 速解推断题——“非金属及其化合物”推断题例析[J]. 中学化学 2020(03)
- [9].碳及其化合物的简要分析[J]. 问答与导学 2019(26)
- [10].全景分析金属铝 深入探究化合物[J]. 中学化学 2020(05)
- [11].“铁及其化合物”常见考点例析[J]. 高中数理化 2020(17)
- [12].非金属及其化合物相关新型试题易错提醒[J]. 中学生数理化(高一版) 2015(11)
- [13].FEMA公布的第26批GRAS化合物名单[J]. 香料香精化妆品 2013(05)
- [14].科学家建构出“不可能存在”的化合物[J]. 中学生天地(B版) 2011(Z1)
- [15].警惕:我们生活在人造化合物的包围中[J]. 科学养生 2008(02)
- [16].书写化合物化学式的一般方法[J]. 学生之友(初中版)(中考) 2008(04)
- [17].瑞香狼毒中香豆素类化合物的研究进展[J]. 河北北方学院学报(自然科学版) 2020(02)
- [18].咖啡酰奎宁酸类化合物研究进展[J]. 中国野生植物资源 2020(04)
- [19].降香中1个具有细胞毒活性的异黄烷类新化合物[J]. 中国中药杂志 2020(09)
- [20].固相萃取-超高效液相色谱-串联质谱法同时测定保健食品中18种非法添加化合物[J]. 食品科技 2020(08)
- [21].酞嗪类化合物的合成及活性研究进展[J]. 中国药房 2016(07)
- [22].由两个无效案例浅谈药物化合物晶体的创造性[J]. 化工管理 2016(29)
- [23].香豆素类化合物的合成方法研究[J]. 化工中间体 2014(09)
- [24].鞣酸高乌甲素化合物的制备、表征及应用[J]. 中国实验方剂学杂志 2015(15)
- [25].有关铁和铁的化合物反应归纳[J]. 中学化学 2017(07)
- [26].镁、铝及其化合物考点例析[J]. 高中数理化 2015(23)
- [27].常见金属及其化合物考点归类例析[J]. 高中数理化 2013(Z1)
- [28].铜及其化合物[J]. 中学生数理化(高中版·学研版) 2011(06)
- [29].一种新型二乙酰氨乙酸乙二胺化合物及其药物组合物[J]. 乙醛醋酸化工 2013(06)
- [30].更正[J]. 徐州师范大学学报(自然科学版) 2009(02)