论文摘要
高血压、动脉粥样硬化等心脑血管疾病严重危害人类的健康。近年来,我国高血压（hypertension）的发病率呈逐年上升趋势,其作为心血管疾病发病率和死亡率预测因素的重要性已确定,并日渐受到人们重视。当今,世界各国仍在大力研发新型抗高血压药物,并努力寻找新的作用靶点。糜酶抑制剂（chymase inhibitor）成为研究热点。血管紧张素（angiotensin,Ang）是人体内主要的血管收缩因子,它可以使血管收缩,血压升高。肾素在血浆中可以水解血管紧张素原,产生AngⅠ;在血浆和组织中存在的血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme, ACE）能将AngⅠ转变成AngⅡ。AngⅡ在高血压、慢性心功能不全和急性心肌梗塞的病情发展过程中发挥着重要作用。它作用于AngⅡ受体,使血压升高。除了血管紧张素转化酶途径, AngⅡ仍有多种生成途径。其中,糜酶（chymase）是人类心血管中重要的AngⅡ生成酶。这一发现为某些心血管疾病的病理生理提供了新机制,也为ACE抑制剂治疗的有限性提供合理解释。糜酶抑制剂与传统心血管药物不同,分为肽类和非肽类两种。研究和发展长效非肽类选择性糜酶抑制剂在心血管药物开发中受到关注。SUN-C8257,化学名称为3-[（3-氨基-4-羧基）苯磺酰基]-7-氯喹唑啉-2,4 （1H,3H）-二酮,是第一个口服稳定的糜酶抑制剂。实验表明,它能明显抑制主动脉脂质沉积,有助于动脉粥样硬化的消退,从而消除高血压等其他心血管疾病的隐患。4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸苄酯和4-磺酰胺基-2-苄氧羰氨基苯甲酸叔丁酯是合成SUN-C8257的两个重要中间体,合成方法未见报道,且无法购买到。目的1合成SUN-C8257的几个中间体:①4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸;②4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸苄酯;③4-磺酸-2-苄氧羰氨基苯甲酸;④4-磺酸-2-苄氧羰氨基苯甲酸叔丁酯;⑤4-磺酰胺基-2-苄氧羰氨基苯甲酸叔丁酯。2设计并考察以上化合物的最佳合成路线。方法1中间体的制备:①以4-氯邻氨基苯甲酸为原料,与氯甲酸苯酯反应,生成4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸;②4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸与苯甲醇发生酯化反应,生成4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸苄酯,将羧基保护;③以4-磺酸邻氨基苯甲酸为原料,与氯甲酸苄酯反应,生成4-磺酸-2-苄氧羰氨基苯甲酸,将氨基保护;④4-磺酸-2-苄氧羰氨基苯甲酸与叔丁醇反应,生成4-磺酸-2-苄氧羰氨基苯甲酸叔丁酯,将羧基保护;⑤4-磺酸-2-苄氧羰氨基苯甲酸叔丁酯与氯化亚砜反应得到磺酰氯,再经氨解得到4-磺酰胺基-2-苄氧羰氨基苯甲酸叔丁酯。2检查产品的纯度。3通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱、元素分析确证产品结构。结果1得到了以下化合物:①4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸,熔点>360℃,经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱分析符合其结构特征;②4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸苄酯,熔点88.6-89.3℃,经元素分析、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱分析符合其结构特征;③4-磺酸-2-苄氧羰氨基苯甲酸,熔点>300℃,经元素分析、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱分析符合其结构特征。2确定了合成4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸和4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸苄酯的最佳反应条件。3 4-磺酰胺基-2-苄氧羰氨基苯甲酸叔丁酯未能合成,分析了可能的原因。结论1合成了SUN-C8257的三个中间体:①4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸;②4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸苄酯;③4-磺酸-2-苄氧羰氨基苯甲酸,结构经光谱分析得到确证。其中,4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸收率61.0%,4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸苄酯收率66.0%。为SUN-C8257及其他化合物的合成打下了基础。2设计了以上三个化合物的不同合成方法,确定了最佳反应条件,所采用的路线操作简便,原料易得,后处理简单。3 4-磺酸-2-苄氧羰氨基苯甲酸与叔丁醇反应未能生成叔丁酯,分析原因可能是叔丁醇在原料磺酸存在下自身发生消除反应生成烯。