论文摘要
目的甲状腺激素是胎儿脑神经发育的必需激素。甲状腺激素缺乏可以导致胎儿脑发育障碍,严重者发生呆小症。甲状腺激素促进脑发育的第一阶段是妊娠的前20周。大脑主要部分和脑干大部分的神经发生都在此阶段内完成,表现为神经元的倍增、移行。此时,胎儿甲状腺功能尚未建立,脑发育依赖的甲状腺激素完全或主要来源于母体。此时期母体甲状腺激素缺乏对胎儿脑发育的影响近年来已受到广泛重视。引起母体甲状腺激素缺乏的主要原因是母体甲状腺功能减退症（甲减）,特别是亚临床甲减。亚临床甲减是妇女的常见病,本课题组完成的社区大型流行病学调查显示女性亚临床甲减的患病率是3.4%。文献报道,妊娠期母体亚临床甲减的患病率为2%～3%,如此庞大的女性患病人群存在,提示甲状腺激素缺乏带来胎儿第一阶段脑发育影响的普遍性和重要性。近年来,临床研究结果表明妊娠中期或早期母体轻微的甲状腺功能减低包括亚临床甲减和低甲状腺素（T4）血症都会使后代的神经智力发育受到不同程度的影响。这些研究结果促使国际甲状腺学界、妇产科学界和优生学界重新认识母体甲状腺激素对胎儿第一阶段脑发育的重要作用,使得妊娠早期母体甲状腺激素缺乏对胎儿神经智力发育的影响成为国际医学界关注的热点领域。但是目前国际上对于妊娠期甲状腺疾病的大规模流行病学调查研究较少,尚无公认的妊娠特异性甲状腺功能指标的正常参考范围,对于妊娠期亚临床甲减妇女应用左甲状腺素（L-T4）进行治疗的研究也未见报道。本研究的目的为通过开展对妊娠期亚临床甲减妇女的筛查,建立中国碘适量地区妊娠特异性血清促甲状腺激素（TSH）和甲状腺激素的正常参考范围;获得中国碘适量地区正常育龄妇女妊娠前半期甲状腺功能减退症的患病率;前瞻观察妊娠早期亚临床甲减妇女接受L-T4治疗后甲状腺功能指标的动态变化,探讨其治疗的效果和安全性。方法一、研究对象2005年5月至2007年11月,中国医科大学内分泌研究所在沈阳地区10家医院开展了妊娠期甲状腺疾病的流行病学调查。目前共筛查妊娠4周至分娩前孕妇5290人。其中妊娠8周前孕妇4102例,当中确诊的亚临床甲减孕妇,108例自愿进入队列接受定期随访:53例接受L-T4治疗,55例接受自然观察。同时获得66名正常妊娠妇女作为对照组。二、观察和干预方法筛查人群检测血清TSH、游离甲状腺素（FT4）[和总甲状腺素（TT4）]、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和尿碘,结果异常者需再次复查确定。进入队列的妊娠妇女在妊娠12周（G12）、16周（G16）、20周（G20）、24周（G24）、28周（G28）、32周（G32）和/或36周（G36）接受随访,检测血清TSH、总三碘甲腺原氨酸（TT3）、TT4、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、FT4、TPOAb、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和尿碘;所有血清指标的检测均采用固相化学发光酶免疫分析法（ICMA法）,试剂盒从美国DPC公司购入。尿碘的测定采用砷铈催化分光光度法（中华人民共和国卫生行业标准）。亚临床甲减接受治疗组L-T4治疗剂量设计的基本依据是基础血清TSH水平升高的程度:基础血清TSH＞2.5～5.0mIU/L,给予L-T450μg/d;基础血清TSH＞5.0～8.0mIU/L,给予L-T475μg/d;基础血清TSH＞8.0～17.2mIU/L,给予L-T4100μg/d。治疗目标为妊娠早期（T1期）血清TSH水平达到0.3～2.5mIU/L,妊娠中期（T2期）和晚期（T3期）达到0.3～3.0mIU/L。每隔4周复查甲状腺功能指标,根据甲状腺功能情况调整L-T4剂量。三、统计学处理全部数据输入Excel表,应用SPSS 11.5软件进行统计学分析。对于正态分布的变量用（?）±s表示,组间比较应用t检验或方差分析。对于非正态分布指标用中位数表示。组间比较选用秩和检验。因TSH呈对数正态分布,转换为对数形式后再进行比较。相关分析应用Spearman秩相关检验。计数资料的比较采用χ2检验。应用Logistic回归对危险因素进行多因素分析。以P＜0.05为有统计学差异。结果一、妊娠特异性血清甲状腺激素的正常参考范围血清TSH水平在妊娠早期逐渐下降,G12达到最低值,与非妊娠对照组相比,TSH中位数下降了35.00%。之后TSH又逐渐上升,在妊娠晚期（T3期）则保持稳定,与非妊娠对照组相比,TSH中位数升高了29.17%。妊娠期间,血清TT4水平呈先迅速上升,后轻微下降,最后稳定的变化趋势。T1期、T2期、T3期血清TT4的中位数分别为非妊娠对照组的1.44倍、1.62倍和1.49倍。血清FT4水平呈先轻微上升、后轻微下降、最后稳定的变化趋势。G4、G8血清FT4中位数明显高于非妊娠对照组,升高百分率为12.96%和11.73%。G12至G20血清FT4轻微下降,在妊娠晚期（T3期）则保持稳定,与非妊娠对照相比降低了16.67%。二、妊娠前半期甲状腺功能减退症的临床流行病学调查妊娠前半期血清TSH水平升高的总患病率为5.94%,G4至G20各组患病率波动在4.68%～6.52%之间,各组间无统计学差异。血清TSH降低的总患病率为4.77%,G4时患病率最高达7.57%,明显高于其他各组。血清TPOAb的总阳性率为9.17%,G4至G16时波动在9.06%～9.65%之间,G20时明显下降。采用非妊娠参考范围作为诊断标准,G4、G8、G16和总人群的临床甲减的患病率、各组亚临床甲减以及低T4血症的患病率都低于采用妊娠特异性参考范围作为诊断标准的患病率;采用非妊娠期参考范围,G4、G8、G16组妊娠妇女临床甲减的漏诊率分别为0.83%、0.20%、0.32%,总漏诊率为0.45%;G4至G20各组妊娠妇女亚临床甲减漏诊率分别为0.18%、2.85%、4.10%、3.24%、3.21%,总漏诊率为1.83%;低T4血症的漏诊率分别为3.45%、0.66%、2.34%、1.29%、1.80%,总漏诊率为1.80%。G4、G8和总人群临床甲减孕妇的TPOAb阳性率明显高于正常妊娠对照组,对应组别的TPOAb阳性孕妇临床甲减的患病率明显高于TPOAb阴性孕妇。G4、G8、G12、G16和总人群亚临床甲减孕妇TPOAb阳性率明显高于正常妊娠对照组,对应组别的TPOAb阳性孕妇亚临床甲减的患病率明显高于TPOAb阴性孕妇。各组低T4血症患者的TPOAb阳性率始终与正常妊娠对照组无统计学差异,各组TPOAb阳性孕妇和TPOAb阴性孕妇低T4血症患病率也无统计学差异。妊娠前半期各时点TPOAb阳性孕妇的血清TSH水平始终高于TPOAb阴性孕妇。Logistic多因素回归分析表明,血清TPOAb阳性是妊娠前半期血清TSH水平升高的独立危险因素（OR=5.586）。三、妊娠早期亚临床甲减妇女左甲状腺素干预的疗效和安全性研究亚临床甲减干预组孕妇在妊娠8周前开始接受L-T4治疗,G12时TSH从5.20mIU/L下降至1.11mIU/L,其后至分娩前波动在1.04～1.39mIU/L之间,波动幅度与正常妊娠对照组（0.87～1.39mIU/L）相当。血清TT4水平在G12时上升至157.66nmol/L,其后波动在140.28～158.94nmol/L之间直至分娩。这个水平高于正常妊娠对照组（126.77～143.50nmol/L）;血清FT4水平在G12时上升至19.55pmol/L,G12至G24逐渐下降,G24时下降至14.40 pmol/L,其后维持这个水平至分娩。这个水平高于正常妊娠对照组（12.95～16.90pmol/L）;血清TT3的变化趋势表现为G28以前逐渐升高,在分娩前略有回降;血清FT3表现为在G16以前逐渐升高,G16～G28水平稳定,在分娩前略有回降。血清TT3和FT3的变化趋势和浓度与正常妊娠对照组没有显著区别。亚临床甲减自然观察组的血清TSH则在妊娠全程始终持续高水平,血清TT4、FT4、TT3和FT3的变化趋势与正常妊娠对照组没有显著区别。以血清TSH水平T1期0.3～2.5 mIU/L,T2期和T3期0.3～3.0mIU/L作为治疗目标,I-A组（基础血清TSH＞2.5～5.0mIU/L,L-T4治疗剂量为50μg/d）达标率为91.6%;I-B组（基础血清TSH＞5.0～8.0mIU/L,L-T4治疗剂量为75μg/d）达标率为86.4%;I-C组（基础血清TSH＞8.0～17.2mIU/L,L-T4治疗剂量为100μg/d）达标率为78.0%。I-C组的超标率为17.1%,但是没有甲亢患者出现。血清TPOAb和TgAb的滴度在妊娠期间均呈现逐渐下降的趋势。基础血清TPOAb阳性接受L-T4治疗组血清TPOAb滴度在G20时较G8下降80.13%,自然观察组下降了52.24%。基础血清TgAb阳性接受L-T4治疗组血清TgAb滴度在G20时较G8下降89.12%,自然观察组下降了62.76%。亚临床甲减干预组的妊娠结果和新生儿情况与正常对照组无显著区别。结论1、本研究在我国首次获得妊娠月份和妊娠期特异性血清TSH、TT4和FT4的正常参考范围。2、妊娠期间血清TSH的变化趋势为在妊娠早期下降,在妊娠12周时降至最低点,妊娠中期和晚期水平逐渐升高。血清TT4水平先迅速上升、后轻微下降、最后稳定。T1期、T2期、T3期血清TT4的中位数水平可分别达到非妊娠对照组的1.44倍、1.62倍和1.49倍。血清FT4水平呈先轻微上升、后轻微下降、最后稳定的变化趋势。3、妊娠期甲状腺功能指标存在明显的波动,建立妊娠月份特异性的血清TSH、TT4和FT4正常参考范围对于准确地诊断妊娠不同时期亚临床甲减和低T4血症非常必要。4、本研究为我国首次对妊娠前半期妇女甲状腺疾病筛查的系统研究。5、本研究采用妊娠特异性血清甲状腺功能指标的参考范围,在国内首次报道妊娠前半期临床甲减、亚临床甲减、低T4血症的患病率。6、采用妊娠特异性的正常参考范围,能够降低妊娠前半期甲减的漏诊率,特别是妊娠16周以前亚临床甲减和妊娠8周以前低T4血症的漏诊率。7、血清TPOAb阳性是妊娠前半期亚临床甲减发生的主要危险因素之一,对于血清TPOAb阳性的妊娠妇女应该密切监测其甲状腺功能指标的变化。8、本研究为国际上首次对妊娠期亚临床甲减妇女应用L-T4治疗的系统研究。9、应用L-T4治疗妊娠期亚临床甲减是有效的,而且是安全的。10、血清TSH、FT4可以作为反应L-T4治疗效果的监测指标。11、应用如下L-T4剂量治疗妊娠期亚临床甲减妇女,可以使血清TSH水平恢复正常,且无医源性甲亢的发生（1）基础血清TSH＞2.5～5.0mIU/L,给予L-T450μg/d;（2）基础血清TSH＞5.0～8.0mIU/L,给予L-T475μg/d;（3）基础血清TSH＞8.0～17.2mIU/L,给予L-T4100μg/d的治疗剂量略显偏大,可适当减量。12、妊娠期间母体处于免疫抑制状态,这种免疫抑制在妊娠前半期更明显。妊娠后半期甲状腺自身抗体水平不能准确地反应妊娠妇女的甲状腺自身免疫状态。13、L-T4干预治疗可以增加妊娠期间甲状腺自身抗体的下降幅度,改善甲状腺的自身免疫损伤状态。14、合理应用L-T4治疗妊娠期亚临床甲减妇女,不会给妊娠结果和新生儿健康带来不良影响。
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