吉米沙星对多索茶碱药动学的影响

论文摘要

吉米沙星（gemifloxacin,GEMI）是第四代氟化喹诺酮类抗菌药,它由LG生命科学有限公司新近研究合成,杀菌机制是抑制细菌的DNA螺旋酶和拓扑异构酶VI。在抗菌谱方面,对革兰氏阳性（G+）菌来讲,GEMI杀菌活性是其他氟喹诺酮类药物的4-64倍,可以看出,其抗革兰氏阳性（G+）细菌作用非常强大的;对革兰氏阴性（G-）菌来讲,GEMI的杀菌活性与环丙沙星相当,但比洛美沙星、氧氟沙星和诺氟沙星为强。对大多数厌氧菌、支原体、衣原体等的杀菌作用也较为良好。从以上可以看出,GEMI是一种有很大发展前景的抗菌药物,临床可用于各种病原体所致的感染治疗,美国食品与药品管理局（food and drug administration,FDA）将GEMI直接推荐为治疗细菌感染的临床一线药物。多索茶碱（doxoyflline,DFL）是一种新近研制出的甲基黄嘌呤衍生物,它通过直接作用于支气管而松弛气管平滑肌,是一种支气管扩张剂,其作用机理是抑制位于平滑肌细胞内的磷酸二酯酶,从而使平滑肌得到松弛,哮喘得到抑制。它的中文化学名称是:1,3-二甲基-7-（1,3-二氧环戊基-2-基）甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。在临床工作中,常被用来治疗慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructivepulmonary diseases,COPD）,与其同类药物氨茶碱相比,其药效是氨茶碱的10-15倍,另外,它没有成瘾性,对中枢神经和心血管系统无副作用,正逐渐成为氨茶碱的临床替代治疗药物,应用前景广阔。但是,需要指出的是,同其他黄嘌呤衍生物相似,如果DFL在机体内达到一定的血药浓度,它也会使心率轻微增快,胃酸分泌增多,尿量微量增多,从这一点来讲,在临床工作中,仍需要做好它的血药浓度监测（therapeutic drug monitoring,TDM）工作。国内外诸多研究表明,当氟喹诺酮类抗菌药与茶碱类药物在机体内联合使用时,在代谢方面,两者会在细胞色素P450结合部位发生竞争性抑制,结果就使得茶碱的代谢得到不同程度地抑制,茶碱类药物的清除率下降、半衰期变长,最终,茶碱类药物的血药浓度会升高,其相应的中毒反应容易发生。已有不少与氟喹诺酮类药物与茶碱类药物合用相关的药动学研究,但对于GEMI与DFL联合应用的药动学研究,国内外尚没有报告。本文报告在机体内,联合应用DFL和GEMI,考察GEMI对DFL药动学的影响,以期为临床合理用药提供药动学依据。材料与方法:（1）本实验在兔、健康受试者体内联合应用DFL和GEMI,考察DFL的药动学,实验设计采用自身对照的方法,建立DFL单用组及其与GEMI合用组,两组服药间隔两周的清洗期。（2）以高效液相色谱法（Highperformance liquid chromatograghy,HPLC）平行考察合用GEMI前后血清中DFL的血药浓度。流动相:甲醇:水（37:63）;流速:1mL·min-1;柱温:25℃;检测波长:273nm。（3）所有采集血样用12%高氯酸进行蛋白沉淀,漩涡振荡,取上清液进样。本法可使血清DFL在测量过程中达基线分离,合用GEMI后,其它组分对DFL的色谱峰无干扰。将DFL和内标峰面积比与浓度进行线性回归,标准曲线表明DFL在0.5-32.0 mg.L-1范围内有良好的线性关系（R2=0.9985）。稳定性好,兔和健康受试者血清中DFL平均回收率分别为95.96%和99.11%;精密度高,兔和健康受试者的日内差分别＜1.00%和＜3.58%,日间差分别＜0.85%和＜3.34%。（4）药时数据用3P97软件处理,选择最佳房室模型,计算主要药动学参数。结果:Ⅰ兔机体内药动学:单用组d1-3吞服给予DFL 30mg/kg,q12h至稳态;间隔两周清洗期后,合用组DFL用法不变情况下加用GEMl30mg/kg,q12h到稳态,当晚禁食12h,于第4天晨吞服DFL前后不同时间耳缘静脉采血1ml;处理血样,测定联用GEMI前后DFL的血药浓度。结果:（1）单用与联用GEMI后所得药时数据用3P97软件处理,选择最佳房室模型,DFL在兔体内为一室模型。（2）联用GEMI前后DFL的主要药动学参数:吸收速率常数Ka分别为0.6050±0.2321h-1,0.6550±0.3086h-1;消除速率常数Ke分别为0.1225±0.0790h-1,0.1360±0.0830h-1;分布相半衰期T1/2a分别为1.3118±0.5442h,1.2535±0.4996h;消除相半衰期T1/2β分别为7.0348±2.8208h,6.6401±3.1230h;分布容积V/F（c）分别为3.3216±0.8272L/kg,4.5736±2.9034L/kg;达峰时间Tmax分别为3.6082±0.7452,3.3551±0.6965h;单个给药周期内时间-浓度曲线下面积AUC0-12ss分别为100.6010±47.7007mg.h.L-1,83.4599±49.3179 mg.h.L-1;血清清除率CL/F分别为0.4546±0.4447L.kg-1.h-1,0.7441±0.8292L.kg-1.h-1;稳态下DFL的谷浓度分别为1.4676±0.7554 mg.L-1,1.2192±0.6819mg.L-1,差异均没有显著性（P＞0.05）。峰浓度Cmax由6.4570±2.1245 mg.L-1减少到5.5195±2.4744 mg.L-1（P＜0.05）。Ⅱ健康受试者机体内药动学:单用组d1-3 po给予DFL 400mg,q12h至稳态;间隔两周清洗后,合用组DFL用法不变情况下加用GEMI320mg,po,q24h,当晚禁食12h,于第4天晨po给予DFL前后不同时间肘静脉采血3ml。处理血样,测定联用GEMI前后DFL的血药浓度。结果:（1）单用与联用GEMI后所得药时数据用3P97软件处理,选择最佳房室模型,DFL在健康受试者体内为一室模型。（2）联用GEMI前后DFL的主要药动学参数:吸收速率常数Ka分别为1.2358±0.4977h-1,1.3721±0.7215h-1;消除速率常数Ke分别为0.1233±0.0643h-1,0.1368±0.0786h-1;分布相半衰期T1/2a分别为0.6720±0.3502h,0.6208±0.2841h;消除相半衰期T1/2β分别为6.7034±2.5981h,6.5622±3.0628h;达峰时间Tmax分别为2.2728±0.5668h,2.1066±0.5004h;峰浓度Cmax分别为12.8534±3.7552mg/L,11.5207±5.0145mg/L;分布容积V/F（c）分别为25.3403±6.9393L/kg,33.1565±18.7188L/kg;单个给药周期内的时间-浓度曲线下面积AUC0-12ss分别为167.7896±76.9727mg.h.L-1,149.2195±87.2212mg.h.L-1;血清清除率CL/F分别为3.4557±3.0438L.kg-1.h-1,5.4835±6.0203L.kg-1.h-1,稳态下DFL的谷浓度分别为3.06643±1.3935mg.L-1,2.5171±1.3530mg.L-1,差异均没有显著性（P＞0.05）。结论:（1）在常规给药剂量下,稳态下兔及健康受试者机体内两药联合应用时,DFL的主要药动学参数没有显著变化,GEMI对DFL的药物动力学没有显著影响,不会引起DFL机体内累积。（2）本研究提示在兔及健康受试者体内合用GEMI与DFL时,GEMI不会明显增多DFL的不良反应,合用相对安全,为临床合理用药提供了一定的药动学依据。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 论文部分 吉米沙星对多索茶碱药动学的影响
• 前言
• 一 材料与方法学
• 1 材料
• 2 方法学
• 二 DFL单用及其与GEMI合用兔体内的药动学研究
• 1 实验方法
• 三 DFL单用及其与GEMI合用健康受试者体内的药动学研究
• 1 实验方法
• 四 实验结果
• 五 讨论
• 六 结论
• 参考文献
• 综述部分 哮喘用药和抗菌药的联合应用
• 参考文献
• 缩略词表
• 致谢