罗库溴铵的合成研究

罗库溴铵的合成研究

论文摘要

Rocuronium Bromide(中文名:罗库溴铵)是荷兰Organon公司开发的甾类非去极化肌肉松弛剂,1994年在美国首次上市。在美国、加拿大以及大多数欧洲国家处方量居于肌松药的第一位。本品为中时效肌松药,其特点为起效快,恢复迅速。起效快的特点表现为:与其他肌松药在两到三分钟起效相比,罗库溴铵可在一分钟内起效。这一特点使得病人降低了危险性。恢复快的特点表现为:病人即使在较长或者比较复杂的手术之后仍可在短时间内较快恢复。并且罗库溴铵对心血管系统抑制作用弱,无组胺释放作用。本品为一种很有前途的肌松药,受到国内外制药业的高度重视。目前,国内还没有关于罗库溴铵的合成工艺的研发报道。本论文主要完成了该工艺六步中的前四步,其研究的主要内容是:1、通过大量文献的研究,在两条主要合成路线中,深入研究每一步反应的影响因素,选择国内生产的、相对廉价的原料为初始物,确定了最佳工艺路线。2、在原料2α,3α,16α,17α-二环氧-5α-雄甾-17β-乙酰基的合成过程中,经过反复研究和试验,在原有专利的基础上进行了多处工艺的改进,摸索了最佳的反应条件,收率由25.2%上升为40.7%,比原专利报道的收率有较大提高。3、对各步合成反应进行了深入细致的研究,重点对催化剂、反应时间、温度等主要影响因素进行了分析、对比,从而筛选出了最佳工艺条件。4、以5α-雄甾-2-烯-17酮为起始原料,与乙酸异丙烯酯发生酯交换得到烯酯,经间氯过苯甲酸氧化,四氢吡咯取代,硼氢化钠还原,吗啉取代得到(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉)-16-(1-四氢吡咯)-雄甾-3,17-二羟基。对其进行了质谱、元素分析、熔点、比旋光度的分析测试,确定了产物结构。

论文目录

  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 第一章 绪论
  • 1.1 罗库溴铵的简介
  • 1.2 罗库溴铵的药学研究背景
  • 1.2.1 药理毒理研究
  • 1.2.2 药效动力学研究
  • 1.2.3 副作用与术后并发症
  • 1.2.4 药物的相互作用及肌松拮抗
  • 1.2.5 组胺释放作用
  • 1.2.6 临床应用情况
  • 1.2.7 结论
  • 1.3 罗库溴铵合成研究背景
  • 1.4 立题依据
  • 1.5 本论文的主要工作及意义
  • 第二章 罗库溴铵合成路线的选择及确定
  • 2.1 罗库溴铵的合成历史及合成路线的确定
  • 2.1.1 合成路线一
  • 2.1.2 合成路线二
  • 2.1.3 合成路线的确定
  • 第三章 17-乙酰基-5α-雄甾-2,16-二烯的合成研究
  • 3.1 17-乙酰基-5α-雄甾-2,16-二烯的合成
  • 3.2 反应机理
  • 3.3 实验仪器及药品
  • 3.4 起始原料及质量控制方法
  • 3.5 试验操作过程
  • 3.6 17-乙酰基-5α-雄甾-2,16-二烯的表征
  • 3.6.1 红外光谱特征
  • 3.6.2 元素分析
  • 3.6.3 熔点测定
  • 3.7 影响该反应的因素
  • 3.7.1 试验装置的选择
  • 3.7.2 催化剂对反应的影响
  • 3.7.3 防止乙酸异丙烯酯聚合
  • 3.7.4 反应时间对反应收率的影响
  • 3.7.5 对甲苯磺酸的乙酸异丙烯酯溶液的滴入温度对产率的影响
  • 3.7.6 结论
  • 第四章 2α,3α,16α,17α-二环氧-5α-雄甾-17β-乙酰基的合成研究
  • 4.1 2α,3α,16α,17α-二环氧-5α-雄甾-17β-乙酰基的合成
  • 4.2 实验仪器及药品
  • 4.3 实验操作过程
  • 4.4 2α,3α,16α,17α-二环氧-5α-雄甾-17β-乙酰基的表征
  • 4.4.1 红外光谱特征
  • 4.4.2 元素分析
  • 4.4.3 熔点测定
  • 4.4.4 旋光度的测定
  • 4.5 影响该反应的因素
  • 4.5.1 间氯过苯甲酸乙醚溶液的滴加速度对反应的影响
  • 4.5.2 溶剂对反应收率的影响
  • 4.5.3 反应温度对反应收率的影响
  • 4.5.4 反应时间对反应收率的影响
  • 4.5.5 结论
  • 第五章 17β-羟基-16β-四氢吡咯基雄甾-2(3)α-环氧化合物的合成研究
  • 5.1 17β-羟基-16β-四氢吡咯基雄甾-2(3)α-环氧化合物的合成
  • 5.2 反应机理
  • 5.3 试验仪器及药品
  • 5.4 实验操作过程
  • 5.5 17β-羟基-16β-四氢吡咯基雄甾-2(3)α-环氧化合物的表征
  • 5.5.1 红外光谱特征
  • 5.5.2 元素分析
  • 5.5.3 熔点测定
  • 5.5.4 旋光度的测定
  • 5.6 影响反应的因素
  • 5.6.1 反应溶剂对反应收率的影响
  • 5.6.2 加入四氢吡咯后反应时间对反应收率的影响
  • 5.6.3 还原剂(硼氢化钠)加入方式的选择
  • 5.6.4 加入硼氢化钠后反应温度对反应收率的影响
  • 5.6.5 加入硼氢化钠后反应时间对反应收率的影响
  • 5.6.6 还原剂(硼氢化钠)的用量对反应的影响
  • 5.6.7 还原剂(硼氢化钠)加入温度的选择
  • 5.6.8 展开剂环境的选择
  • 5.6.9 结论
  • 第六章 (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉)-16-(1-四氢吡咯)-雄甾-3,17-二羟基的合成研究
  • 6.1 (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉)-16-(1-四氢吡咯)-雄甾-3,17-二羟基的合成
  • 6.2 实验仪器及药品
  • 6.3 实验操作过程
  • 6.4 (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉)-16-(1-四氢吡咯)-雄甾-3,17-二羟基的表征
  • 6.4.1 元素分析
  • 6.4.2 熔点测定
  • 6.4.3 旋光度的测定
  • 6.4.4 质谱分析
  • 6.5 影响该反应的因素
  • 6.5.1 吗啉与水的体积比对反应收率的影响
  • 6.5.2 反应时间对该反应收率的影响
  • 6.5.3 重结晶溶剂的选择
  • 6.5.4 结论
  • 第七章 结 论
  • 参考文献
  • 致谢
  • 附图
  • 相关论文文献

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