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新生血管抑制剂2-ME及其香豆素骨架类似物的合成及生物活性研究

2020-11-28阅读(565)

新生血管抑制剂2-ME及其香豆素骨架类似物的合成及生物活性研究

论文摘要

肿瘤的生长和转移均依赖于血管的营养和氧气供给,所以切断肿瘤血管新生成为当前寻求抗肿瘤药物的主要方向之一。2-甲氧基雌二醇（2-ME,1）是已进入Ⅰ-Ⅲ期临床研究的新生血管抑制剂,经验证对多种实体瘤的治疗有效,尤其是乳腺癌、前列腺癌及骨髓瘤等。我们依据其结构特征设计合成了一系列非甾体结构类似物,并探索了它们抑制新生血管的活性。论文研究工作主要包括四个部分:1)阳性对照物2-ME的制备和合成方法改进完成了2-ME的合成,并对文献所报道的7步合成路线中的6步反应进行了改进。缩短了一步反应,简化了操作工艺,降低了合成成本,并将改进后反应的总收率提高约12%,经改进后的合成方法更适宜于产业化应用。2) 2-ME非甾体类似物3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（6）的设计与合成我们设计了空间上与2-ME相似的非甾体结构骨架类似物——3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（6）。通过五条合成路线的尝试,完成了目标化合物（6）的合成,丰富了构建3-位,6-位同时具有取代基香豆素骨架的合成方法。3)化合物3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（6）4-位的结构修饰和改造对化合物（6）的4-位进行的结构改造分别采用了在4-位甲基碳上预置可供修饰的官能团后构建骨架和先构建香豆素骨架再修饰4-位基团两种方法进行探索。共获得15个结构修饰衍生物。包括一系列4-甲基,4-羟甲基,4-芳基甲基香豆素衍生物,并对其中一些结构的特殊化学性质进行了研究和探索。此外我们在合成4-羟甲基衍生物的同时意外得到苯并呋哺酮结构的副产物。因此又在此结构上设计合成了一系列与2-ME结构相似的2-位引入不同芳基的6-羟基-5-甲氧基苯并呋哺-3-酮的衍生物。4)生物活性测试和结果目标化合物及部分衍生物以2-ME为阳性对照分别进行了人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和血管内皮细胞生长因子（VEGF）的生物活性测试。大部分具有香豆素骨架结构的送试化合物都表现出抑制HUVEC生长或者抑制VEGF分泌的生物活性。其中目标化合物（6）具有很好的抑制HUVEC生长的活性(EC50=5.69μMol/L,IC50=256.12μMol/L,TI=45.01),其活性高于2-ME,治疗指数是阳性对照品2-ME(EC50=8.95μMol/L,IC50=70.87μMol/L,TI=8.25)的5倍。我们所设计的非甾体结构骨架类似物3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（6）及其衍生物在生物活性测试中所显示的良好抑制活性为新结构类型的新生血管抑制剂的研究提供了新的信息,为以化合物（6）为先导化合物扩展新结构类型新生血管抑制剂的研究提供了科学基础。

论文目录

  • 目录
  • 中文摘要
  • Abstract
  • 第一章 立题背景
  • 1. 肿瘤与血管新生
  • 2. 新生血管抑制剂研究进展
  • 3. 2-甲氧基雌二醇
  • 3.1. 2.甲氧基雌二醇人体内代谢过程
  • 3.2. 2.甲氧基雌二醇的药理作用机制
  • 3.3. 2.甲氧基雌二醇的结构修饰
  • 3.3.1 2.甲氧基雌二醇基团修饰研究
  • 3.3.2 2.甲氧基雌二醇骨架修饰研究
  • 4.具有抗肿瘤活性的香豆素化合物
  • 5.参考文献
  • 第二章 课题设计
  • 1. 2-ME（2-甲氧基雌二醇）的制备及合成方法改进
  • 2. 2-甲氧基雌二醇非甾体结构香豆素骨架类似物——3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（6）的合成路线设计
  • 3. 3-对羟基苯基-4-取代甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（6）骨架结构类似物的合成路线设计
  • 4. 参考文献
  • 第三章 研究过程及讨论
  • 第一部分 2-甲氧基雌二醇的制备合成方法研究
  • 1. 3位、17位羟基保护反应研究
  • 2. 2-位Fries重排
  • 3. 3-羟基保护
  • 4. 2位Baeyer-Villiger重排反应
  • 5. 2-位,17-位乙酰基水解反应和2-位甲醚化反应
  • 6. 3-位脱苄基
  • 小结
  • 第二部分 3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素的合成研究过程及讨论
  • 1. 通过乙酰氧基Fries重排合成6-甲氧基香豆素类化合物的合成研究
  • 1.1. 2,4-二羟基苯乙酮（14）的合成研究
  • 1.2. 3-对甲氧基苯基-4-甲基-7-羟基香豆素（16）的合成研究
  • 1.3. 3-对甲氧基苯基-4-甲基-7-乙酰氧基香豆素（17）的合成研究
  • 1.4. 3-对甲氧基苯基-4-甲基-6-乙酰基-7-羟基香豆素（19）的合成研究
  • 2. 以对甲氧基苯乙酰氯与2,4-二羟基-5-乙酰基苯乙酮为原料合成6-甲氧基香豆素母环的合成研究
  • 2.1. 2,4-二羟基-5-乙酰基苯乙酮（15）的合成研究
  • 2.2. 3-对甲氧基苯基-4-甲基-6-乙酰基-7-羟基香豆素（19）的合成研究
  • 2.3. 2-对甲氧基苯乙酰氧基-4-羟基-6-乙酰基苯乙酮（21）的合成研究
  • 2.4. 单酯化合物（21）的环合反应研究
  • 3. 以取代乙酰乙酸乙酯与2,4-二羟基苯乙酮为原料合成6-甲氧基香豆素母环的合成研究
  • 3.1. 2-对甲氧基苯基-3-酮丁酸乙酯（22）的合成研究
  • 3.2. 3-对甲氧基苯基-4-甲基-6-乙酰基-7-羟基香豆素（19）的合成研究
  • 4. 以对甲氧基苯乙酰氯与5-溴-2,4-二羟基苯乙酮为原料合成6-甲氧基香豆素母环的合成研究
  • 4.1. 2,4-二羟基-5-溴-苯乙酮（23）的合成研究
  • 4.2. 3-对甲氧基苯基-4-甲基6-溴-7-羟基香豆素（25）的合成研究
  • 4.3. 3-对羟基苯基4-甲基6-溴-7-羟基香豆素（26）的合成研究
  • 4.4. 3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（6）的合成研究
  • 4.5. 3-对甲氧基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（27）的合成研究
  • 5. 以对羟基苯乙酸与5-甲氧基-2,4二羟基苯乙酮为原料合成6-甲氧基香豆素母环的合成研究
  • 5.1. 2,4-二羟基苯甲醚（28）的合成研究
  • 5.2. 3-对乙酰氧基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-乙酰氧基香豆素（30）的合成研究
  • 5.3. 3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（6）的合成研究
  • 小结
  • 第三部分 3-对羟基苯基-4-取代甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素的合成研究及讨论
  • 1. 探索3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（6）的4-位甲基氧化反应研究
  • 2为氧化试剂'>1.1. 以SeO2为氧化试剂
  • 3为氧化试剂'>1.2. 以CrO3为氧化试剂
  • 1.3. 以PCC为氧化试剂
  • 1.4. 以DDQ为氧化试剂
  • 2/xylene氧化反应'>1.5. 以文献底物验证文献报道的SeO2/xylene氧化反应
  • 2. 3-对羟基苯基-4-氯甲基-6-溴-7-羟基香豆素的合成研究
  • 2.1. 1-（2',4'.二羟基）-2-氯苯乙酮（31）的合成研究
  • 2.2. 1-（2',4'.二羟基-5'-溴）-2-氯苯乙酮（32）的合成
  • 2.3. 3-对甲氧基苯基4-氯甲基-6-溴-7-羟基香豆素的合成研究
  • 2.4. 3-对羟基苯基-4-羟甲基-6-溴-7-羟基香豆素（38）的合成研究
  • 2.5. 3-对羟基苯基-4-羟甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（39）的合成研究
  • 2.6. 3-对甲氧基苯基-4-羟甲基-6-甲氧基-7-对甲氧基苯乙酰氧基香豆素（41）的合成研究
  • 2.7. 3-对乙酰氧基苯基-4-乙酰氧基甲基-6-溴-7-乙酰氧基香豆素（44）的合成研究
  • 2.8. 3-对羟基苯基-4-羟甲基-6-溴-7-羟基香豆素（38）的合成研究
  • 2.9. 3-对乙酰氧基苯基-4-乙酰氧基-6-甲氧基-7-乙酰氧基香豆素（45）的合成研究
  • 3. 3-对甲氧基苯基-4-羟甲基-6-溴-7-羟基香豆素（37）的4-位修饰衍生物的合成研究
  • 3.1. 3-对甲氧基苯基-4-羟甲基-6-溴-7-对甲氧基苯基乙酰氧基香豆素（35）的4-位羟甲基氧化反应研究
  • 2Cl2/r.t'>3.1.1 PCC/CH2Cl2/r.t
  • 2Cl2/-78℃ Swem反应'>3.1.2 DMSO/草酰氯/CH2Cl2/-78℃ Swem反应
  • 3/r.t'>3.1.3 Py/CrO3/r.t
  • 2/xylene'>3.1.4 SeO2/xylene
  • 2/CH2Cl2'>3.1.5 MnO2/CH2Cl2
  • 3.1.6 IBX/DMSo
  • 3.2. 3-芳基取代-4-羟基香豆素4-位取代基上羟基的醚化反应研究
  • 3.2.1 3-对甲氧基苯基-4-乙氧基甲基-6-溴-7-羟基香豆素（47）的合成研究
  • 3.3. 3-对羟基苯基-4-羟甲基-6-溴-7-对甲氧基苯乙酰氧基香豆素（35）的4-羟甲基成对甲苯磺酰酯及其取代反应的研究
  • 3.3.1 3-对甲氧基苯基-4-对甲苯磺酰氧甲基-6-溴-7-对甲氧基苯乙酰氧基香豆素（48）的合成研究
  • 3.3.2 3-对甲氧基苯基-4-对甲苯磺酰氧甲基-6-溴-7-对甲氧基苯乙酰氧基香豆素（48）与烷氧盐反应的研究
  • 3.3.3 3-对甲氧基苯基-4-对甲苯磺酰氧甲基-6-溴-7-对甲氧基苯乙酰氧基香豆素（48）与硫醇阴离子反应的研究
  • 3.3.4 3-对甲氧基苯基-4-对甲苯磺酰氧甲基-6-溴-7-对甲氧基苯乙酰氧基香豆素（48）与含氮亲核试剂反应的研究
  • 3.4. 3-对甲氧基苯基-4-芳基甲基-7-羟基香豆素的合成研究
  • 3.4.1 3-对甲氧基苯基-4-苯甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（53）的合成研究
  • 3.4.2 3-对甲氧基苯基-4-对硝基苯甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素的合成研究
  • 3.4.3 3-对甲氧基苯基-4-对羟基苯甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素的合成研究
  • 3.4.4 3-对甲氧基苯基-4-对氨基苯甲基-7-羟基香豆素的合成研究
  • 3.5. 6-羟基-5-甲氧基苯并呋喃-3-酮的2-位衍生物的合成研究
  • 3.5.1 2,4-二羟基苯甲醚（28）的合成研究
  • 3.5.2 1-（2',4'-二羟基-5'-甲氧基）-2-氯苯乙酮（40）的合成研究
  • 3.5.3 6-羟基-5-甲氧基苯并呋喃-3-酮的合成研究（43）
  • 3.5.4 6-羟基-5-甲氧基苯并呋喃-3-酮衍生物（69）,（70）,（71）,（72）,（73）的合成研究
  • 小结
  • 参考文献
  • 第四章 实验操作
  • 第一部分 实验通则
  • 第二部分 2-甲氧基雌二醇的合成工艺
  • 1. 3-乙酰氧基-1,3,5（10）-雌甾三烯-17β-醇乙酸酯（8）
  • 2. 1,3,5（10）-雌甾三烯-2-乙酰基-3-羟基-17β-醇乙酸酯（9）
  • 3. 2-乙酰基-3-苄氧基-1,3,5（10）-雌甾三烯17β-醇乙酸酯（10）
  • 4. 2-乙酰氧基-3-苄氧基-1,3,5（10）-雌甾三烯-17β-醇乙酸酯（11）
  • 5. 2-甲氧基-3-苄氧基-1,3,5（10）-雌甾三烯-17β-醇（13）
  • 6. 2-甲氧基-1,3,5（10）-雌甾三烯-17β-醇（1）
  • 第三部分 3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7羟基香豆素的合成
  • 1. 2,4-二羟基苯乙酮（14）
  • 2. 3-对甲氧苯基-4-甲基-7-羟基香豆素（16）
  • 3. 3-对甲氧苯基-4-甲基-7-乙酰氧基香豆素（17）
  • 4. 2,4-二羟基-5-乙酰基-苯乙酮（15）
  • 5. 双边环合产物（20）
  • 6. 2-对甲氧基苯乙酰氧基-4-羟基-6-乙酰基苯乙酮（21）
  • 7. 2-对甲氧基苯基-3-酮丁酸乙酯（22）
  • 8. 2,4-二羟基-5-溴-苯乙酮（23）
  • 9. 3-对甲氧基苯基-4-甲基-6-溴-7-羟基香豆素（25）
  • 10. 3-对羟基苯基-4-甲基-6-溴-7-羟基香豆素（26）
  • 11. 3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（6）
  • 12. 3-对甲氧基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（27）
  • 13. 3-对乙酰氧基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-乙酰氧基香豆素（30）
  • 14. 3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（6）
  • 第四部分 3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（6）衍生物的合成
  • 1. 1-（2',4-二羟基）-2.氯苯乙酮（31）
  • 2. 3-对甲氧基苯基-4-羟甲基-7-羟基香豆素（36）
  • 3. 2-氯-1-（2,4.苯二酚）-3-甲基-2-丁烯-1-酮（42）
  • 4. 1-（2',4'-二羟基-5'-溴）-2-氯苯乙酮（32）
  • 5. 3-对甲氧基苯基-4-羟甲基-6-溴-7-羟基香豆素（37）
  • 6. 3-对羟基苯基-4-羟甲基6-溴-7-羟基香豆素（38）
  • 7. 3-对甲氧基苯基-4-羟甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（41）
  • 8. 3-对甲氧基苯基-4-对甲苯磺酰氧甲基-6-溴-7-对甲氧基苯乙酰氧基香豆素（48）
  • 9. 3-对甲氧基苯基-4-羟甲基-6-溴-7-对甲基苯磺酰氧基香豆素（49）
  • 1O. 3-对甲氧基苯基-4-羟甲基-6-溴-7-甲氧基香豆素（50）
  • 11. 3-对乙酰氧基苯基-4-乙酰氧基-6-溴.7-乙酰氧基香豆素（44）
  • 12. 1-（2,4-二羟基苯基）-2-苯乙酮（54）
  • 13. 3-对甲氧基苯基-4-苯甲基-7-羟基香豆素（55）
  • 14. 对（邻）硝基苯乙酸（57）,（58）
  • 15. 1-（2,4-二羟基苯基）-2-邻（对）硝基苯乙酮（59）,（60）
  • 16. 3-对甲氧基苯基-4-对硝基苯甲基-7-羟基香豆素（61）
  • 17. 1-（5.溴-2,4-二羟基苯基）-2-邻硝基苯乙酮（64）
  • 18. 1-（2',4'-二羟基-5'-甲氧基苯基）-2-苯乙酮（56）
  • 19. 3-对甲氧基苯基-4-苯甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（53）
  • 20. 1-（2',4'-二羟基-5'-甲氧基苯基）-2-对羟基苯乙酮（65）
  • 21. 3-对甲氧基苯基-4-对羟基苯甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素（66）
  • 第五部分 6-羟基-5-甲氧基苯并呋喃-3-酮的2-位衍生物的合成
  • 1. 2,4-二羟基苯甲醚（28）
  • 2. 6-羟基-5-甲氧基苯并呋喃-3-酮（43）
  • 3. 6-羟基-2-（4-羟基-3-甲氧基-苯乙烯基）-苯并呋喃-3-酮（75）
  • 4. 6-羟基-2-（3-羟基-4-甲氧基-苯乙烯基）-5-甲氧基-苯并呋喃-3-酮（73）
  • 5. 6-羟基-5-甲氧基-2-（4.硝基-苯乙烯基）-苯并呋喃-3-酮（69）
  • 6. 6-羟基-2-（2-甲氧基-4-溴-苯乙烯基）-5-甲氧基-苯并呋喃-3-酮（70）
  • 7. 6-羟基-2-（2-甲氧基-5-溴-苯乙烯基）-5-甲氧基-苯并呋喃-3-酮（71）
  • 8. 6-羟基-2-（3-溴-2-羟基-苯乙烯基）-5-甲氧基.苯并呋喃-3-酮（72）
  • 第五章 新化合物一览表
  • 第六章 生物活性测定结果与讨论
  • 第一部分 2-甲氧基雌二醇对子宫内膜基质细胞影响的活性研究
  • 1. 2-甲氧基雌二醇对人子宫内膜基质细胞和蜕膜化子宫内膜细胞 VEGF 分泌的影响
  • 1.1. 实验方法
  • 1.1.1 实验分组及剂量
  • 1.1.2 ELISA法测定各组细胞上消液中VEGF浓度
  • 1.2. 结果分析
  • 1.3.数据处理
  • 1.4.结果
  • 1.4.1 2-甲氧雌二醇对子宫内膜基质细胞分泌 VEGF水平的影响
  • 1.4.2 2-甲氧雌二醇对蜕膜化子宫内膜基质细胞VEGF水平的影响
  • 1.5. 讨论
  • 2. 2-甲氧雌二醇对人子宫内膜基质细胞和蜕膜化子宫内膜细胞 ER 表达的影响
  • 2.1. 实验方法
  • 2.1.1 实验分组及剂量
  • 2.1.2 两种细胞的免疫细胞化学测试,染色过程如下
  • 2.2. 结果分析
  • 2.2.1 2-甲氧雌二醇对子宫内膜基质细胞雌激素受体（ER）表达的影响
  • 2.2.2 2-甲氧雌二醇对蜕膜化子宫内膜基质细胞 ER 表达的影响
  • 2.3. 讨论
  • 3. 2-甲氧基雌二醇对人子宫内膜基质细胞和蜕膜化子宫内膜细胞 VEGF 分泌以及对这两种细胞 ER 表达的影响的生物活性实验结果讨论
  • 第二部分 目标化合物和部分中间体的新生血管抑制活性
  • 1. 目标化合物和部分中间体对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）细胞生长的影响
  • 1.1 测试方法
  • 1.2 测试结果
  • 2. 目标化合物和部分中间体对血管内皮生长因子（VEGF）分泌的影响
  • 2.1 测试方法
  • 2.2 测试结果
  • 3. 构效关系讨论
  • 参考文献
  • 第七章 小结
  • 在读期间发表文章和获奖情况
  • 致谢
  • 附录一 图谱
  • 附录二 综述
  • 一 前言
  • 二 肿瘤血管的生成与调节
  • 三 2-甲氧基雌二醇的研究介绍
  • 四 前景展望
  • 五 参考文献

    • 相关论文文献

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